表觀遺傳學的發(fā)展范文
時間：2024-01-11 17:39:12
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篇1
1.巴氏小體案例在遺傳學教學中的應用
3.遺傳學教學中在細胞與分子水平上理解等位基因的顯性與隱性
4.果蠅唾腺多線染色體研究進展及其在遺傳學教學中的應用
5.以人類血型為遺傳學案例教學的思考與實踐
6.表觀遺傳學藥物的研究進展
7.表遺傳學幾個重要問題的述評
8.構建優(yōu)質教學體系,促進《遺傳學》精品教育
9.小鼠毛色遺傳的控制機制及其在遺傳學教學中的應用
10.肝癌發(fā)生的分子遺傳學和表遺傳學研究
11.景觀遺傳學原理及其在生境片斷化遺傳效應研究中的應用
12.以遺傳信息為主線的遺傳學教學架構及與其他課程的銜接
13.認知過程中的表觀遺傳學機制
14.我國高校遺傳學教材的出版與使用現(xiàn)狀的調查
15.表觀遺傳學:生物細胞非編碼RNA調控的研究進展
16.表觀遺傳學視角下運動干預阿爾茨海默病的機制分析
17.遺傳學與基因組學整合課程探討
18.表觀遺傳學研究進展
19.癲癇表觀遺傳學研究進展
20.不僅僅是遺傳多樣性:植物保護遺傳學進展
21.利用文獻精讀教學新模式優(yōu)化遺傳學教學
22.2015年中國醫(yī)學遺傳學研究領域若干重要進展
23.發(fā)展行為遺傳學簡介
24.光遺傳學技術應用于動物行為學在神經(jīng)回路中的研究進展
25.表遺傳學推動新一輪遺傳學的發(fā)展
26.生物教育專業(yè)《遺傳學》教學改革的探索
27.糖尿病腎病遺傳學研究進展
28.腫瘤表觀遺傳學研究熱點的聚類分析
29.淺談高校《遺傳學》課程教學改革與實踐
30.2015年中國微生物遺傳學研究領域若干重要進展
31.利用經(jīng)典文獻優(yōu)化《遺傳學》雙語教學
32.孟德爾豌豆基因克隆的研究進展及其在遺傳學教學中的應用
33.表觀遺傳學在肺癌診治中的研究進展
34.人格行為遺傳學研究的兩類取向
35.害蟲遺傳學控制策略與進展
36.表觀遺傳學及其應用研究進展
37.阿爾茲海默病的表觀遺傳學機制及相關藥物研究
38.胃癌遺傳學及表遺傳學研究進展
39.遺傳學在膽管細胞癌發(fā)展中的重要性
40.子癇前期表觀遺傳學研究進展
41.行為遺傳學:從宏觀到微觀的生命研究
42.遺傳學史在遺傳學教學中的作用
43.男性不育的遺傳學評估
44.表觀遺傳學與腫瘤干細胞
45.開放式教學在遺傳學實驗教學中的探索與實踐
46.表觀遺傳學調控與婦科腫瘤發(fā)生、演進及治療的研究進展
47.規(guī)律運動干預人類衰老過程的表觀遺傳學機制研究進展
48.表觀遺傳學及其在同卵雙生子研究中的新進展
49.分子群體遺傳學方法處理鯉形態(tài)學數(shù)據(jù)的適用性
50.番茄果重數(shù)量性狀基因的研究進展及在遺傳學教學中的應用
51.遺傳學教學中遺傳學史及科學方法論的教育
52.景觀遺傳學:概念與方法
53.孤獨癥的遺傳學和神經(jīng)生物學研究進展
54.肺癌表觀遺傳學的研究進展
55.腫瘤的表觀遺傳學研究
56.遺傳學課程群的設置和思考
57.《遺傳學》課程的建設與優(yōu)化
58.表觀遺傳學在中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病中的研究進展
59.遺傳學實驗教學體系的改進
60.肝癌表觀遺傳學研究進展
61.保護生物學一新分支學科——保護遺傳學
62.表觀遺傳學在淋巴系統(tǒng)腫瘤研究中的新進展
63.大腸癌的表觀遺傳學研究進展
64.重視經(jīng)典遺傳學知識體系構建和學生自學能力的培養(yǎng)
65.植物化學遺傳學:一種嶄新的植物遺傳學研究方法
66.關聯(lián)分析及其在植物遺傳學研究中的應用
67.表觀遺傳學及現(xiàn)代表觀遺傳生物醫(yī)藥技術的發(fā)展
68.三陰性乳腺癌與表觀遺傳學研究現(xiàn)狀
69.構建培養(yǎng)新型醫(yī)學人才的醫(yī)學遺傳學課程體系改革
70.骨髓增生異常綜合征的遺傳學檢測研究進展
71.釘螺遺傳學及其生物學特性的研究進展
72.羞怯:來自行為遺傳學的觀點
73.遺傳學探究性實驗教學的思考及實踐
74.“教學、實踐、科研、臨床”四位一體的醫(yī)學遺傳學教學體系建設探索與實踐
75.國內高校遺傳學教材發(fā)展研究
76.男性生殖遺傳學檢查專家共識
77.腫瘤表遺傳學研究的進展
78.創(chuàng)新性遺傳學大實驗對提高大學生綜合能力的研究
79.白內障表觀遺傳學研究的現(xiàn)狀及進展
80.遺傳學研究性實驗教學模式探索與創(chuàng)新人才培養(yǎng)
81.表觀遺傳學在木本植物中的研究策略及應用
82.高通量測序技術結合正向遺傳學手段在基因定位研究中的應用
83.激發(fā)與培養(yǎng)學生學習遺傳學興趣的教學途徑
84.從表觀遺傳學開展復雜性疾病證候本質的研究
85.藍藻分子遺傳學十年研究進展
86.建設遺傳學課件體系 提高多媒體教學質量
87.表觀遺傳學與腫瘤
88.原發(fā)性肝癌的表觀遺傳學及其治療
89.青少年焦慮、抑郁與偏差行為的行為遺傳學研究
90.兒童孤獨癥的遺傳學研究進展
91.本科生遺傳學實驗教學的改革探討
92.與閉經(jīng)有關的遺傳學問題
93.多媒體教學在遺傳學“三點測驗”教學中的實踐
94.一個實用的群體遺傳學分析軟件包——GENEPOP3.1版
95.論從“腎為先天之本”到“中醫(yī)遺傳學”
96.《遺傳學》多媒體教材的編寫與實踐
97.肺癌的表觀遺傳學研究進展
98.無創(chuàng)性產(chǎn)前遺傳學檢測研究進展
篇2
關鍵詞：表觀遺傳學；腫瘤
中圖分類號：Q3 文獻標識碼：A 文章編號：1674-0432（2011）-03-0069-1
表觀遺傳是1942 年由Waddington 提出的[1]。表觀遺傳學在基因調控、表達和遺傳中發(fā)揮著重要作用，還在腫瘤與免疫等疾病的診治中具有獨特的意義。
1 DNA甲基化異常與腫瘤發(fā)生
（1）DNA甲基化修飾腫瘤細胞整個基因組中普遍存在低甲基化[2]。染色質結構因為低甲基化的大范圍出現(xiàn)而引起改變，通過降低染色的質凝聚程度，可以使基因組的不穩(wěn)定性增加，從而導致腫瘤的發(fā)生。DNA的甲基化是由S2腺苷甲硫氨酸作為甲基供體，使胞嘧啶轉化為5-甲基胞嘧啶(mC) 的反應。在一般的狀態(tài)下，基因啟動子區(qū)的CpG島是沒有發(fā)生甲基化的，如果發(fā)生甲基化，就會使基因不發(fā)生轉錄。在這種情況下，一些抑制癌癥的基因、DNA修復的基因等等就會失去功用，使正常細胞的培養(yǎng)與調控發(fā)生改變以及DNA損害不能被及時復原[3]，從而產(chǎn)生腫瘤。
（2）組蛋白乙?；揎椊M蛋白是一類小分子堿性基礎結構蛋白質，具有五種類型：H1、H2a、H2b、H3、H4，它們能夠與DNA中帶負電荷的磷酸基團相互作用。組蛋白乙?；福℉AT）是組蛋白乙?；年P鍵酶，組蛋白的乙?；潭染褪怯善錄Q定著，與腫瘤異常基因表達有關。在HAT基因剔除試驗中，p300-/-小鼠在妊娠的早期就死亡了，其神經(jīng)形成、細胞增殖和心臟發(fā)育等方面存在很多缺點；p300-/+小鼠的胚胎期的死亡數(shù)量非常多，在胚胎分開的細胞中包含特異性的轉錄缺點與增殖障礙[4]。
（3）染色質重組染色質重組是指染色質的位置、結構等包括緊縮的染色質絲在核小體連接處松開，從而使染色質發(fā)生釋放，顯出了轉錄基因啟動子區(qū)中的順式作用元件，使其可能與反式作用因子結合[5]。染色質重組能夠調節(jié)基因的轉錄，同時還參與一些最基礎的細胞生理過程，與腫瘤發(fā)生密切相關。染色質重組的不同能夠導致的腫瘤也不不同，由此我們知道這些生理過程通過相互聯(lián)系而起到作用的。研究表明不同的染色質重組途徑之間存在著相互作用[6]，但是在腫瘤發(fā)生過程中染色質重組途徑之間的確切關系，仍然有待于研究人員去進一步地探索。
2 表觀遺傳修飾與抗腫瘤作用
（1）DNA 甲基轉移酶抑制物DNA甲基化是一種可逆的過程，因此，抑制DNA甲基轉移酶的性能已成為研究抗腫瘤作用的新方法。5-氮雜胞嘧啶核苷（azacytidine）與5-氮雜脫氧胞嘧啶核苷（5-aza-2’-deoxycytidine）是DNA甲基轉移酶的有效抑制劑。有資料表明，在使用5-aza-2’-deoxycytidine 后使用zebularine，能夠非常好的地誘導并穩(wěn)定p16基因的表達。
（2）組蛋白乙?；种苿┤旧w結構和基因表達受到組蛋白的乙?；揎椀挠绊?，但是該修飾過程是可逆的，這就為腫瘤的治療提供了新的思路。目前，研究最多的是HDAC抑制劑，到現(xiàn)在為止已開發(fā)出很多結構不同的HDAC抑制劑。主要有環(huán)狀四肽類、羥肟酸衍生物、苯甲酰胺類衍生物、氨基甲酸酯類衍生物及酮類。研究發(fā)現(xiàn)用HDAC抑制劑診治幾種類型的白血病和實體瘤，結果非常好，副作用小，傳統(tǒng)的化療藥物好很多。
3 應用前景
研究表觀遺傳中各種突變致病因子的作用機理，可以幫助我們闡明表觀遺傳的機制，為新方案的設計、新藥的研制提供科學的依據(jù)。人們可根據(jù)表觀遺傳學信息能被一些化學物品所逆轉的原理, 對疾病治療進行探討。如可通過DNA甲基化抑制劑防止腫瘤的發(fā)生, 也可用去甲基化物質使抑癌基因及DNA修善基因的功用得以恢復, 以達到治療腫瘤的目的。
參考文獻
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篇3
表觀遺傳學（epigenetics)是與遺傳學（genetic)相對應的概念，是對經(jīng)典遺傳學的有益補充；其認為在不改變基因序列的條件下，生物體從基因到基因表型之間存在一種調控，這種機制即“表觀遺傳學”的含義。盡管已被提出70余年,但直到近10余年，隨著科學家們對這種“獲得性遺傳”的進一步認識，才成為生命科學界最熱門的研究之一。因此,研究者們轉換思維，從表觀遺傳學角度對AD發(fā)病及治療進行了研究，發(fā)現(xiàn)了一系列表觀修飾的關鍵酶類，以及對這些酶類發(fā)揮影響的藥物，從而為AD藥物研發(fā)提供了新的思路和研究方向。本文擬就AD的表觀遺傳學治療研究綜述如下。
1阿爾茨海默?。ˋD)概況
阿爾茨海默?。ˋD)是一種以進行性認知障礙和記憶力損害為主的中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病。它是最常見的癡呆類型，西方國家[中50%?70%的癡呆屬于AD。其病因及發(fā)病機制復雜，涵蓋了遺傳和環(huán)境的危險因素，涉及成千上萬個基因表達的改變，以及多種信號途徑的上調，如P淀粉樣肽W-amyloidpeptide,Ap)的沉積、Tau蛋白過度磷酸化、炎癥、氧化應激、能量代謝、血管因素及細胞凋亡周期異常等。ad的典型病理改變包括突觸喪失、某些神經(jīng)遞質水平下降、神經(jīng)元內異常物質沉積以及選擇性腦神經(jīng)細胞死亡，使大腦受累區(qū)域廣泛萎縮，導致記憶力喪失伴行為改變和人格異常，嚴重者可影響工作及社會生活。受累區(qū)域常會出現(xiàn)A沉積、老年斑（senileplaques,SP)、神經(jīng)原纖維纏結(neurofibrillarytangles,NFT)及Tau蛋白過度磷酸化等。疾病逐漸進展惡化，甚至累及生命。遺憾的是目前尚缺乏延緩或阻礙疾病進展的治療手段。
在AD中，涉及神經(jīng)元退行性改變的基因達200余個,越來越多的研究數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)在沒有基因序列改變的情況下，某些機制也可以決定致病基因何時或怎樣表達，最終導致AD發(fā)病。因此，AD基因組并不能完全解釋發(fā)病機制[14]。已知編碼APP、PSEN1和PSEN2的基因僅可導致家族性早發(fā)型AD(early-onsetAD,EOAD);而大多數(shù)（約95%)AD均為晚發(fā)型AD(late-onsetAD,LOAD)或散發(fā)型。因此可以推斷，表觀遺傳現(xiàn)象或環(huán)境因素參與了LOAD的致病。這就部分解釋了為什么同一家族中有的家庭成員發(fā)病而另一些不發(fā)病；而且，在年輕的同卵雙胞胎中基因組無實質上的差異，而在同一老年雙胞胎中其基因表觀遺傳學上存在顯著差異。
大量研究數(shù)據(jù)證實，基因-環(huán)境相互作用在AD的病理生理過程中發(fā)揮了關鍵作用營養(yǎng)物質、毒素、環(huán)境暴露及人的生活行為,都可以在不改變基因組序列的條件下使基因激活或沉默。目前已知的可調控基因轉錄和表達的表觀遺傳學機制主要分兩大類：①基因選擇性轉錄的調控：包括基因組DNA甲基化，多種組蛋白甲基化及乙?；刃揎棧虎诨蜣D錄后的調控：包括微小RNA(microRNA,miRNA)和小干擾RNA(smallinterferingRNA,siRNA)等非編碼RNA的調節(jié)，以及沉默的核糖體RNA(ribosomalRNA,rRNA)基因。除此之外，染色體重塑、基因印記、X染色體失活也屬于表觀遺傳學范疇。
2表觀遺傳學
表觀遺傳學的涵義即在DNA序列不發(fā)生改變的情況下，基因的表達與功能發(fā)生改變，并產(chǎn)生可遺傳的表型?；緳C制即：通過多種基因修飾，影響基因轉錄和（或）表達，從而參與調控機體的生長、發(fā)育、衰老及病理過程。至此，表觀遺傳學的發(fā)現(xiàn)極大豐富了傳統(tǒng)遺傳學的內容，使人們認識到遺傳信息可以有兩種形式：即DNA序列編碼的“遺傳密碼”和表觀遺傳學信息。它和DNA序列改變不同的是,許多表觀遺傳的基因轉錄和表達是可逆的，這就為許多疾病的治療開創(chuàng)了樂觀的前景。
2.1組蛋白修飾
組蛋白在DNA組裝中發(fā)揮了關鍵作用，利用核心組蛋白的共價修飾傳遞表觀遺傳學信息。這些修飾主要包括組蛋白甲基化、乙?；⒘姿峄?、泛素化、ADP-核糖基化及特定氨基酸殘基N-末端的SUMO化;其中組蛋白氨基末端上的賴氨酸、精氨酸殘基是修飾的主要靶點,這些組蛋白翻譯后修飾(post-translationalmodifications,PTMs)對基因特異性表達的調控，是其表觀遺傳學的重要標志。正常機體內，組蛋白修飾保持著可逆的動態(tài)平衡。一般而言,組蛋白乙?；窃诮M蛋白乙酰轉移酶（histoneacetyl-transferase,HATs)的催化下，從乙酰輔酶A上轉移乙?；浇M蛋白N-末端的賴氨酸殘基上；由于乙?；泻土私M蛋白的正電荷，使組蛋白末端和相關DNA帶負電荷磷酸基團之間的作用減弱，降低了組蛋白和DNA之間的親和力，這種染色質構象的放寬有助于轉錄因子向靶基因片段聚集并利于轉錄的進行。而去乙酰化則是組蛋白去乙?；福╤istonedeacetylases,HDACs)將乙酰基從乙?；M蛋白轉移到乙酰輔酶A上，形成了致密的染色質狀態(tài)，從而使基因轉錄下降或沉默。
2.2DNA甲基化
DNA甲基化較組蛋白修飾更進一步，是表觀遺傳學的又一重要機制。DNA甲基化主要是在DNA甲基轉移酶（DNAmethyltransferase,DNMTs,包括DNMT1、2、3a/b和4)催化下，將同型半胱氨酸(homocysteine,Hcy)-甲硫氨酸循環(huán)中S-腺苷甲硫氨酸（SAM)中的甲基，由四氫葉酸轉移到胞嘧啶的第5位上形成5-甲基胞嘧啶（5-methylcytosine,5-mC)。其中，相鄰的胞嘧啶-鳥嘌呤二核苷酸（CpGs)是最主要的甲基化位點。在人類基因組中，CpG以兩種形式存在：一種分散存在于DNA中，其CpG70%?90%的位點是甲基化的；另一種CpG呈密集分布于一定區(qū)域，稱之為“CpG島”（CpGislands),通常位于或接近基因啟動子區(qū)（promoterregions),在正常人體基因組中處于非甲基化狀態(tài)。CpG島中的胞嘧啶甲基化可以阻礙轉錄因子的結合，從而可致基因沉默。一般而言，高度甲基化的基因可致表達抑制,而低甲基化的基因可增強基因表達或過表達。
2.3非編碼RNA
表觀遺傳學調控機制涉及RNA的主要包括:miRNA、siRNA以及維持細胞周期的沉默rRNA基因的一部分。
miRNA是較短的雙鏈RNA分子，約有22個核苷酸，來源于機體自身基因即細胞核及細胞質中較大的RNA前體，有自己的啟動子和調控元件。人類基因組中有約700?800個miRNA。這些小分子RNA在轉錄后通過綁定靶mRNA,從而抑制轉錄或誘導mRNA分裂降解。大多數(shù)miRNA具有高度保守性和組織特異性，可以調控機體中30%?50%的蛋白質編碼基因。siRNA長短與miRNA相似，作用方式也有很多相同之處，區(qū)別在于siRNA可以體外合成,多由外源性導入或感染誘導產(chǎn)生。
重復rRNA基因的復制為真核生物核糖體提供了初始活性位點，在基因表達中是蛋白質合成的熱點區(qū)。不同細胞類型可表現(xiàn)不同的活性rRNA比率,提示隨著細胞發(fā)育分化，rRNA基因拷貝數(shù)比例會發(fā)生改變。沉默rRNA的表觀遺傳學方式在這個過程中發(fā)揮了重要作用,使活性和非活性rRNAs保持了動態(tài)平衡。
2.4染色質重塑、基因印記和X染色體失活
染色質重塑（chromatinremodeling)指基因復制、轉錄和重組等過程中，核小置和結構及其中的組蛋白發(fā)生變化，引起染色質改變的過程；主要機制即致密的染色質發(fā)生解壓縮，暴露基因轉錄啟動子區(qū)中的特定結合位點，使轉錄因子（transcriptionfactor,TF)更易與之結合?；蛴∮?geneticimprinting)指來自親本的等位基因在發(fā)育過程中產(chǎn)生特異性的加工修飾，導致子代體細胞中兩個親本來源的等位基因有不同的表達方式，即一個等位基因有表達活性，另一等位基因沉默。X染色體失活指雌性哺乳動物細胞中兩條X染色體的其中之一失去活性的現(xiàn)象,即X染色體被包裝成異染色質，進而因功能受抑制而沉默化，使雌性不會因為擁有兩個X染色體而產(chǎn)生兩倍的基因產(chǎn)物。
3AD的表觀遺傳學3.1組蛋白修飾
研究顯示，在AD中存在組蛋白的PTMs。組蛋白3(histone3,H3)磷酸化作為激活有絲分裂的關鍵步驟，可使AD海馬神經(jīng)元呈過磷酸化狀態(tài)。對APP/PS1突變小鼠和野生型小鼠進行條件恐懼訓練,結果顯示前者乙酰化H4較野生小鼠組降低50%;之后對突變組進行HDAC抑制劑（histonedeacetylasesinhibitors,HDACIs)曲古抑菌素A的治療，顯示前者乙酰化H4水平出現(xiàn)了上升。在一項皮層神經(jīng)元培養(yǎng)模型研究中，APP過度表達則可導致H3和H4乙?；档停约癱-AMP反應元件結合蛋白（cAMP-responseelementbindingprotein,CREB)水平下降;而CREB則是腦神經(jīng)元中激活記憶相關基因，形成長期記憶的關鍵蛋白?？傊?，盡管在AD患者、AD動物模型及AD培養(yǎng)模型中，都出現(xiàn)了組蛋白修飾,但這個過程是極其復雜的,特異性位點會因功能狀態(tài)不同而出現(xiàn)組蛋白乙?；黾踊驕p少。
3.2DNA甲基化
3.2.1相關基因的甲基化研究顯示，盡管很難判
斷AD中甲基化程度是升高還是下降，但12個甲基化的AD特異性基因表現(xiàn)出了顯著的“表觀偏移”；同時研究還發(fā)現(xiàn)，在DNMT1啟動子內一些CpG位點也表現(xiàn)出年齡相關的表觀偏移。研究還發(fā)現(xiàn)，葉酸、甲硫氨酸及Hcy代謝與DNA甲基化機制顯著關聯(lián)。例如，人類及動物模型葉酸缺乏將導致基因組整體低甲基化，而補充葉酸則可部分逆轉甲基化程度。Smith等研究發(fā)現(xiàn)，衰老及AD人群中都出現(xiàn)了葉酸缺乏和甲硫氨酸-Hcy周期的改變。另一研究發(fā)現(xiàn)AD患者腦脊液（cerebro-spinalfluid,CSF)中葉酸顯著下降，同樣下降的還有CSF及腦組織中SAM。同時還觀察到AD患者腦組織中S-腺苷同型半胱氨酸(SAH)及血漿中Hcy的升高，后者可抑制DNA甲基化。
目前已知的AD相關基因主要包括：p淀粉樣蛋白前體（APP)基因、早老素1(PS1)和早老素2(PS2)基因、載脂蛋白E(ApoE)基因、p-分泌酶（BACE)基因、sortilin相關受體基因(sortilin-relatedreceptor1gene,SORL1)以及白介素1a(IL-1a)和白介素6(IL-6)基因等。其中，APP基因、BACE基因或PS1基因均存在可調控的CpG甲基化位點。有研究顯示,一例AD尸檢的大腦皮層中APP基因發(fā)生了完全去甲基化，而正常樣本或匹克氏?。≒ick’sdisease)患者樣本則沒有這種變化。實驗發(fā)現(xiàn)，葉酸缺乏所致的BACE和PS1基因表達增強，可通過補充SAM而恢復正常。同樣，體內實驗發(fā)現(xiàn)，給予APP過度表達的轉基因小鼠缺乏葉酸、B12及B6的飲食，可以使SAH升高并上調PS1和BACE的表達，以及促進A的沉積和出現(xiàn)認知障礙。在LOAD尸檢標本中，研究者發(fā)現(xiàn)了著名的“年齡依賴的表觀遺傳學漂移”(age-dependentepigeneticdrift);對CpG島異常的表觀遺傳學控制,可能促成了LOAD的病理變化,因此，“表觀遺傳學漂移”可能是LOAD個體易感的重要機制。
3.2.2Tau蛋白相關的甲基化Tau蛋白是一種微管結合蛋白（microtubulebindingprotein,MAP),它能與神經(jīng)軸突內的微管結合，具有誘導與促進微管形成，防止微管解聚、維持微管功能穩(wěn)定的功能。對記憶和正常大腦功能起重要作用。然而，在AD中,Tau蛋白不僅不再發(fā)揮正常功能，還會因異常磷酸化或糖基化等改變了Tau蛋白的構象，使神經(jīng)元微管結構廣泛破壞，形成以Tau蛋白為核心的NFT,最終導致神經(jīng)元功能受損或神經(jīng)元丟失。
人體在正常條件下，Tau蛋白啟動子的AP2結合位點是非甲基化的，但SP1和GCF結合位點則被甲基化。而隨著年齡的增加，SP1作為一種轉錄激活位點甲基化程度升高,GCF作為啟動子抑制位點則逐漸去甲基化，因此總體而言Tau蛋白的基因表達是下調的。尤其在額葉及海馬區(qū)域，正常Tau蛋白也出現(xiàn)了年齡相關的下降。蛋白磷酸酶2A(PP2A)是一種針對磷酸化Tau蛋白的去磷酸化酶，PP2A催化亞基的甲基化可以激活該酶。研究顯示，在APP及PS1基因突變的轉基因小鼠中，PP2A的甲基化程度顯著下降，結果顯示Tau蛋白磷酸化增高。對培養(yǎng)的神經(jīng)元添加葉酸拮抗劑甲氨蝶呤，也可導致PP2A去甲基化，從而增加Tau蛋白的磷酸化程度。另外，還有研究顯示，Hcy可以使PP2A的甲基化程度及活性下降,而添加葉酸和B12則可以逆轉這個過程?？傊?，Tau蛋白的磷酸化和脫磷酸化間平衡是維持微管穩(wěn)定性的關鍵因素；而其中磷酸化相關酶類的甲基化程度,成為影響Tau蛋白磷酸化的重要因素。
3.2.3異常的細胞周期和神經(jīng)元凋亡研究證實,細胞周期異常和神經(jīng)元凋亡是AD神經(jīng)退行性變的常見機制。AD神經(jīng)元中細胞周期及凋亡途徑關鍵因子受DNA甲基化影響并發(fā)生上調。包括細胞周期素B2基因、caspase-1基因、caspase-3基因等。這些相關基因的低甲基化使細胞進入異常細胞周期。同樣,高Hcy可使培養(yǎng)神經(jīng)元凋亡，也間接證實了低甲基化導致異常細胞周期；而使用SAM還可起到拮抗細胞凋亡的效果。
3.3A與miRNA
研究發(fā)現(xiàn)，miRNA可以調節(jié)APP的表達、APP處理、A聚積以及BACE1的表達，從而導致A毒性改變或影響神經(jīng)再生。因而,miRNA失調可使APP表達及處理過程發(fā)生改變，最終引起神經(jīng)元存活率和神經(jīng)再生程度的改變。針對全球AD人群和正常老年人群的對比研究發(fā)現(xiàn)，特異性miRNA水平存在顯著差異。研究顯示，在AD中APP相關miRNA顯著下降，而APPmRNA水平則保持平穩(wěn)，提示miRNA影響APP表達是通過抑制轉錄而不是促進APPmRNA的裂解；同時，在AD皮層中miRNA-106b出現(xiàn)顯著下降。具體機制還有待進一步研究。
3.4AD與一碳代謝
葉酸代謝又稱為一碳代謝，需要SAM提供甲基。諸多研究表明,AD患者常存在血漿及CSF中Hcy升高（兩者濃度升高常呈正相關)，血漿葉酸和B12水平下降，以及腦組織中SAM減少。早期暴露于缺乏葉酸及B族維生素飲食的動物，其AD相關基因在腦組織中發(fā)生了表觀遺傳學修飾。SAM作為甲基化過程最重要的甲基來源，其產(chǎn)生及循環(huán)依賴于甲硫氨酸循環(huán)的正常進行[11]。研究顯示,AD患者CSF中SAM出現(xiàn)顯著下降，口服SAM(1200mg,qd)4?8個月,可以使CSF中SAM濃度升高。同時，維生素B12缺乏可使SAM產(chǎn)生減少，從而影響甲基化。前瞻性隊列研究表明，高Hcy與AD高風險顯著相關，而較高的葉酸攝入量可以降低老年人的AD風險。葉酸缺乏導致的SAM缺乏以及Hcy升高，使甲基化水平下降；并且，Hcy影響SAM和SAH水平，后兩者可調節(jié)DNA甲基化活性以及蛋白翻譯后修飾。另外，研究還發(fā)現(xiàn)Hcy可通過抑制甲基化，降低PP2A甲基化程度，從而導致Tau蛋白過磷酸化、NFT及SP形成。因此，最關鍵機制即：葉酸/同型半胱氨酸代謝異常導致AD相關基因啟動子的表觀遺傳修飾（CpG區(qū)域甲基化狀態(tài)的改變)，使基因沉默（高甲基化）或過度表達（低甲基化)，最終發(fā)生AD。
4表觀遺傳學在AD診療中的應用研究
近年來，隨著表觀遺傳學在AD研究中的不斷進步，研究者已逐漸將其應用于AD的診斷及治療中，盡管多數(shù)還處于臨床前試驗階段，但表觀遺傳學應用于AD臨床的前景是樂觀并值得期待的。
4.1表觀遺傳學診斷手段
利用亞硫酸氫鈉進行甲基化測序是檢測DNA甲基化的金標準。該方法利用鹽析法從血液中提取基因組DNA,經(jīng)過亞硫酸氫鹽處理后，變性DNA中胞嘧啶轉換為尿嘧啶，而5-mC則不發(fā)生轉換，因此在經(jīng)過PCR擴增和DNA測序后，胸腺嘧啶則代表非甲基化胞嘧啶，而5-mC(主要為CpG二核苷酸）仍為胞嘧啶。繼而由該方法延伸出多個DNA甲基化分析法，例如：甲基化特異性PCR(methylationspecificPCR,MSP)、結合亞硫酸氫鹽限制性分析（combinedbisulfiterestrictionanalysis,COBRA)以及甲基敏感性單核苷酸引物(methylation-sensitivesinglenucleotideprimerextension,MS-SNuPE)等。然而，由于目前對AD相關基因甲基化的研究還不完善，只能在臨床前研究中應用甲基化測序，用于對比分析AD中基因甲基化的真實狀態(tài)。
實時基因成像（real-timegeneticimaging)技術是另一種判斷基因表觀遺傳修飾的手段；該技術避免了尸檢或動物研究，是一種新型的非侵入性的可視化基因調控檢測。磁共振波譜（MRspectroscopy,MRS)即是這樣一種特殊的磁共振成像，該技術可掃描到特定的蛋白，將來可使我們能夠實現(xiàn)對基因表達變化的可視化實時檢測，理論上而言可以追蹤到DNA甲基化或組蛋白修飾的責任蛋白；因此，在一定程度上，將為AD的表觀遺傳學診斷和治療提供新的手段[39]。
此外，另有研究發(fā)現(xiàn)，脂肪酸酰胺水解酶（fattyacidamidehydrolase,FAAH)參與了AD的發(fā)病，同時還發(fā)現(xiàn)FAAH易于從外周血中檢出，并可作為一個新的潛在的AD生物標志物（biomarker),繼而用于AD的預測或診斷。然而，由于一些AD相關蛋白或酶類在外周血中易降解，穩(wěn)定的miRNA檢測已成為反映疾病的重要手段。由于大多數(shù)AD患者外周血單核細胞中存在各種miRNA的表達上調（如miR-371、miR-517等),且與其在AD腦中高表達相對應，提示通過測定血漿及血單核細胞的miRNA譜變化,可作為AD診斷和病情評估的重要方法。
4.2AD的表觀遺傳學治療
表觀遺傳學對研究AD的發(fā)病機制和病程轉歸,以及研發(fā)新的藥物等方面開拓了廣闊的空間。表觀遺傳學藥物進入體內后，可充當基因轉錄或表達的“開關”，通過不同的基因修飾及調控基因表觀修飾相關酶類的活性，繼而達到在未改變DNA序列的情況下影響基因表型。因此，正是表觀遺傳學改變的“可逆性”，使與之相關藥物的研發(fā)成為AD治療研究的新方向和重點。
4.2.1HDACIs近年來，科學家們研發(fā)了多種新的HDACIs。根據(jù)化學形態(tài)主要分為4類：①短鏈脂肪酸類：如丁酸鈉、苯丁酸鹽和丙戊酸（valproicacid,VPA);②異輕肟酸（hydroxamicacid)類：如曲古抑菌素A(trichostatinA,TSA)、辛二酰苯胺異輕肟酸(suberoylanilidehydroxamicacid,SAHA);③環(huán)氧酮類：如trapoxinA和trapoxinB;④苯甲酰胺類：如MS-275。這些HDACIs與鋅依賴性HDAC蛋白（zinc-dependentHDACprotein,I、II及IV類組蛋白亞型）相互作用；煙酰胺作為NAD+前體，可以抑制III類HDAC蛋白。其中，研究最廣泛的是丁酸鈉、苯丁酸鹽、VPA、TSA和SAHA。
目前FDA批準上市的是SAHA,-種治療T細胞淋巴瘤的新型化合物，不僅可增加組蛋白乙?；?，同時還可提高認知。在神經(jīng)系統(tǒng)中，VPA具有抗驚厥和穩(wěn)定情緒的作用，因此這些作用可能與引起組蛋白乙酰化改變有關；VPA還可以通過抑制GSK-3#介導的y-分泌酶裂解APP,從而抑制Ap的產(chǎn)生，減少A斑塊，最終緩解AD模型鼠的認知功能障礙。Ricobaraza等研究顯示，4-苯基丁酸乙酯（PBA)可通過降低GSD-3#來降低AD大鼠腦內Tau蛋白磷酸化，并可清除突觸間A沉積，減輕內質網(wǎng)壓力，從而恢復記憶并逆轉學習障礙。而煙酰胺則可選擇性降低Tau蛋白磷酸化并增加乙?；腶微管蛋白。Fischer等也研究發(fā)現(xiàn)，非特異性HDACIs如VPA、TSA、4-苯基丁酸鈉及伏立諾他等，都可以通過不同的表觀遺傳機制影響Ap沉積和Tau蛋白過磷酸化，并可改善學習和記憶力。另外,HDACi丙戊酸可以降低APP的表達，減輕大腦中的A肽斑塊負擔；研究還證實，HDACI治療還可誘導樹突發(fā)芽，增加突觸數(shù)量，以及恢復學習行為和形成長期記憶。Zhang等報道，口服HDACIMS-275可改善神經(jīng)炎癥和腦淀粉樣變，以及改善AD模型動物的行為能力。這些研究提示,HDACIs可通過調節(jié)HDAC蛋白活性和Tau蛋白磷酸化水平，從而用于AD的治療.
HDACIs可選擇性抑制HDACs,導致組蛋白乙?；缴?，恢復AD模型動物中組蛋白乙?；郊疤岣邔W習和記憶能力。例如：Guan等發(fā)現(xiàn)當腦內HDAC2過表達時，小鼠海馬神經(jīng)元樹突棘密度降低、突觸形成減少、CA1區(qū)LTP形成障礙、空間記憶和工作記憶損傷；而使用HDACIs則能夠促進小鼠神經(jīng)元樹突棘和突觸的形成，改善AD模型小鼠的學習和記憶減退狀態(tài)。因此，HDAC2可能是HDACIs最適宜的治療靶點之一，可能使腦神經(jīng)元內合成新的蛋白以改善或恢復AD患者記憶。除此之外,HDACIs對基因表達的調節(jié)具有特異效應,可以在上調靶基因表達的同時下調其他基因;這種基因特異性常通過轉錄因子來調控，后者可以識別特定啟動子和增強子序列，并賦予靶基因特異性（gene-specificeffects),使之對HDACIs具有敏感性[44],繼而逆轉表觀遺傳改變。同時，應用HDACIs治療AD還應當考慮其是否可穿透血腦屏障，因此，最近的一項研究研發(fā)了一種可進入CNS(“CNS-penetrant”)的HDACIs(I類）EVP-0334,目前已進入I期臨床試驗用于AD治療。
眾所周知，AD大腦受累的主要區(qū)域為內側嗅皮質、海馬及杏仁核等。研究發(fā)現(xiàn)，與正常腦組織相比,AD患者皮質中HDAC6蛋白水平升高了52%,而海馬中則升高了92%。HDAC6與Tau蛋白共同存在于核周，并發(fā)生相互作用；其中HDAC6具有獨立的微管蛋白脫乙酰基酶的活性。使用HDAC6抑制劑Tubacin治療或敲除HDAC6,并不能影響HDAC6與Tau蛋白的相互作用，但可以減少Tau蛋白磷酸化[55]。通過結合HDAC6,Tau蛋白可抑制脫乙酰酶活性,從而導致微管蛋白乙?；黾?；在Tau蛋白過表達的細胞中也可見這種增加；說明過量的Tau蛋白成為HDAC6的抑制劑，然而AD患者中正常Tau蛋白是減少的。文獻顯示，HDAC6的減少或丟失可改善聯(lián)想和空間記憶形成[56,57],以及阻斷A誘導的海馬神經(jīng)元線粒體運輸障礙。最近有研究人員還發(fā)現(xiàn),HDAC6無效突變（nullmutation)可以挽救神經(jīng)元中Tau蛋白誘導的微管缺陷。他們采用遺傳和藥理學方法抑制HDAC6的tubulin特異性脫乙?；富钚?，證實這種“挽救效應”有可能是通過增進微管乙酰化所介導的。這些研究結果表明,HDAC6有可能是AD和相關Tau病的一種獨特的有潛力的藥物靶點,HDAC6抑制劑有望成為AD治療的新型藥物。
目前研究證實，HDACIs可用來治療神經(jīng)變性病、抑郁、焦慮情緒、認知功能障礙及神經(jīng)發(fā)育障礙,因此為AD的治療提供廣闊的前景。但現(xiàn)有的HDACIs存在生物利用度低、代謝快、低選擇性等缺點。因此,研究開發(fā)結構新穎、副作用小、特異性及選擇性高的HDACI具有重要的臨床意義。
4.2.2飲食因素除此之外，飲食因素，例如葉酸、維生素B2、B6、B12、蛋氨酸、膽堿等都可以影響甲基供體SAM的形成，并影響DNMTs活性；同時，一些天然化合物，如異黃酮、黃酮、兒茶素、姜黃素、白藜蘆醇等，可以改變表觀遺傳學機制,影響染色質修飾酶的活性，因此備受關注。
研究證實，傳統(tǒng)用于抗腫瘤、抗氧化、抗炎、抗細胞凋亡及預防高脂血癥的姜黃素，也可用于治療AD：在體外實驗中，姜黃素可抑制A聚集沉積、A#誘導的炎癥、戶分泌酶及乙酰膽堿酯酶的活性；而體內實驗則證實，口服姜黃素可抑制AD動物腦組織中Ap沉積、Ap寡聚化及Tau蛋白磷酸化，并改善行為及認知。另有研究發(fā)現(xiàn)，姜黃素還可加速淀粉樣斑塊的分解，繼而改善AD的空間記憶障礙。據(jù)Bora-Tatar等[65]報道，在33種羧酸衍生物中，姜黃素是最有效的HDAC抑制劑，甚至比丙戊酸和丁酸鈉更強效；另有研究也發(fā)現(xiàn)，姜黃素可顯著降低HDAC1、3和8蛋白水平，并可提高乙?；疕4水平。同時，姜黃素還是潛在的HAT抑制劑，2004年Balasubramanyam等[66]發(fā)現(xiàn)，姜黃素是p300/CREB結合蛋白HAT活性特異性抑制劑，對維持一定的CREB水平起到關鍵作用。因此，姜黃素對HDAC和HAT均有調節(jié)作用；作為已知的抗氧化劑，姜黃素可能是通過調節(jié)氧化應激，從而對乙?；腿ヒ阴；哂须p重調節(jié)作用。
AD表觀遺傳學改變受環(huán)境、營養(yǎng)因素等諸多因素共同作用，因此自孕前保健開始,直至子代的一生，都保持機體內外生存環(huán)境的良好，保證表觀遺傳學正常修飾及表達,在一定程度上可能會預防AD的發(fā)生。同時，由于目前糖尿病、肥胖、心血管疾病、高血壓等都是公認的AD高危因素，通過表觀遺傳學機制防治這些疾病，也是降低AD的發(fā)生風險的重要手段。另外，提倡低熱量、低膽固醇和富含葉酸、B族維生素及姜黃素等的飲食，以及降低血漿Hcy值，可能對保護大腦神經(jīng)元，改善老年期認知，以及預防AD發(fā)生或逆轉AD的表觀遺傳改變，起到一定的積極作用。
4.2.3其他因素由于DNA甲基化是可逆的，該過程的相關酶類也可作為AD治療的研究靶點,例如DNMT抑制劑。然而，目前對DNMT抑制劑的研究多局限于腫瘤的治療，因此對于AD的治療作用還有待進一步研究。另外，研究發(fā)現(xiàn)AD中與APP裂解機制相關的多個miRNA也發(fā)生了改變,因此針對miRNA的AD表觀遺傳治療成為重要研究方向。2006年，中國科學院上海生命科學研究院生物化學與細胞生物學研究所裴鋼院士研究組研究發(fā)現(xiàn)，腎上腺素受體被激活后，可以增強y-分泌酶的活性，進而能夠增加AD中Ap的產(chǎn)生。這項發(fā)現(xiàn)揭示了AD致病的新機制，提示腎上腺素受體有可能成為研發(fā)AD治療藥物的新靶點。
5展望
綜上所述，在AD中，表觀遺傳學機制對疾病發(fā)生發(fā)展起到了關鍵作用，尤其是散發(fā)性AD。表觀遺[8]傳學調節(jié)障礙導致相關基因轉錄異常，引起關鍵蛋白或酶類異常，繼而發(fā)生一系列病理生理改變，是AD發(fā)病的主要原因。表觀遺傳學改變可以通過表觀遺傳藥物進行逆轉，因而這不僅為AD的治療開創(chuàng)了一片新天地，更引導醫(yī)藥行業(yè)進入了一個嶄新的領域。
然而,使用表觀遺傳學藥物治療疾病也面臨著一系列難題。對于目前可用的表觀遺傳學化合物如HDACIs及辣椒素等而言，主要的困難即缺乏針對不同腦區(qū)、不同神經(jīng)元亞型或特異基因的“選擇性”。
篇4
【關鍵詞】同性戀；基因；表觀遺傳
【Abstract】The reasons of homosexuality are complex. With the development of science and technology， the reasons of homosexuality are increasingly clearly understood， which mainly involve in physiological factors and social psychological factors. This paper reviews the reasons of homosexuality， like genetic factor， biological factor， endocrine factor， Social psychological factors， as well as the recent research achievement of epigenetic factors.
【Key words】Homosexuality； Genetic； Epigenetic
【中圖分類號】C913.14【文獻標志碼】A
自同性戀產(chǎn)生以來人們就沒有停止對其成因的探究，隨著科學技術的快速發(fā)展，生物醫(yī)學和分子流行病學的不斷進步，以及生理學和心理學的發(fā)展都對探究工作提供了更多的理論依據(jù)，人們對同性戀有了更清晰的認識。男男者已成為我國艾滋病流行的三大高危人群之一，同時也是性病的高危人群。其形成原因是十分復雜的，涉及生物、遺傳、心理、社會文化等多重因素。本文就針對男性同性戀成因的研究進行綜述。
同性戀又稱同，是人際間性取向的一種。性取向指個體或群體的持續(xù)地指向何方。同性戀現(xiàn)象自古就有， 并一直存在， 在任何歷史時期，任何文化背景下，不管社會主流支持還是反對，它都在人類社會中保持相當?shù)谋壤?。同性?（ homosexuality） 一詞最早是由一名德國醫(yī)生Benkert Kertbeny于1869年提出的。這個詞的意思是指對異性不能做出性反應，卻被同性別的人所吸引[1，2]。《生命倫理學百科全書》對同性戀的描述為：同性戀者是一個有著持久、顯著、唯一的受同性性別吸引，對同性有性渴望和性反應，尋求同性并從中得到性滿足的人。我國有學者將同性戀定義為：這種關系可存在于內在的心理上或外在的行為之中，如果某個人一生或一生中大部分時間都和同性別的人建立心理或者行為上的這種關系，就可稱為同性戀者。男性同性戀或稱男男者（men who have sex with men，MSM）指性取向為男性，且生理性別為男性者。
近年來，對于男男者的形成有先天說（生物因素）和后天說（環(huán)境因素）兩種說法，前者稱為素質性同性戀，后者稱為境遇性同性戀[3]。但更普遍認為是由生物因素和環(huán)境因素共同決定的。其中生物因素的研究主要集中在與遺傳學、神經(jīng)生物學及性激素水平的相關范疇。環(huán)境因素主要在社會因素和心理因素兩方面。最近，有學者還提出了同性戀的表觀遺傳學說，研究顯示表觀遺傳學可能是導致同性戀的一個關鍵因素，從而擴大了同性戀成因的研究范圍。
加州大學圣巴巴拉分校進化遺傳學家William Rice[4，5]認為，同性戀會隨后代遺傳，這必然存在某種原因。研究估計有8%的人群是同性戀，且眾所周知同性戀在家族中流行。如果一對雙胞胎中有一人是同性戀者，另一個有20%的概率也是同性戀。
Mustanski等[6]利用10cm距離上的403個微衛(wèi)星標記測定其基因型，分別計算母系的、父系的和聯(lián)合遺傳的最大可能連鎖值，發(fā)現(xiàn)了連鎖值最高的3個區(qū)域：7q36、8p12和母源的10q26。而另一項針對男同性戀全基因組掃描的分析也發(fā)現(xiàn)這3個區(qū)域與性取向的聯(lián)系，并且發(fā)現(xiàn)了1個新的可能與MSM行為發(fā)生相關的14q32區(qū)[7]。
Camperio-Ciani等[8]比較了男性同性戀者和異性戀者的家系，結果顯示同性戀者母系女性親屬的生育能力顯著偏高，平均多生育33%的子女，父系女性親屬卻沒有，提示人類性取向相關的遺傳因素有可能位于X染色體上，這些遺傳因素未被逐步消除的原因在于攜帶該基因的女性生育能力較強。此外，男性同性戀的母系親屬中同性戀數(shù)目多于父系親屬，而且男性同性戀者多不是長子，有較多的哥哥或姐姐。其他幾位學者的研究也報道多項家族性研究均證實男性同性戀具有遺傳特征，且其相關影響因素可能位于X染色體上[9-11]。攜帶有同性戀基因的個體細胞，在適宜的條件下，易于發(fā)展成同性戀細胞。這就說明，同性戀的性取向有70% 是遺傳基因所產(chǎn)生的結果[12]。Hamer等[13]對114個家庭中男性同性戀者的舅舅和表兄弟的性取向進行家系和連鎖分析，并通過DNA連鎖分析了兄弟均為同性戀的40個家庭的X染色體的基因多態(tài)性，發(fā)現(xiàn)Xq28區(qū)域可能有決定性取向的基因。
“男性基因”SRY（性別決定基因）的發(fā)現(xiàn)也從另外一個角度佐證了男性同性戀和變性者的生物醫(yī)學基礎。SRY基因在哺乳動物性別決定中起關鍵作用，它是決定因子（ TDF），啟動分化， 是發(fā)育負調節(jié)的抑制因子[13]。表現(xiàn)為XY的男性核型卻在性染色體中查不到SRY，或SRY發(fā)生了突變， 因此可能表現(xiàn)為女性化，即所謂“性反轉”[14]。迄今為止還沒有明確證據(jù)證實染色體上某一區(qū)域或基因與男性性取向相關，但似乎可以推測遺傳基因在性取向的決定上具有重要的作用，這還有待于進一步的研究。
澳大利亞學者對112 名男性同性戀和258 名男性異性戀的基因進行了比對，發(fā)現(xiàn)554%的男性同性戀的雄激素受體基因較長，476%的男性異性戀雄激素受體基因較長。研究人員說，雄激素受體基因較長可能導致激素信號傳輸弱，而激素是決定早期發(fā)育過程中大腦性別認知雄性化的關鍵因素。該研究認為，激素水平較低可能導致男性在大腦發(fā)育期時雄性化的過程不完整，造成性別認知方面傾向于女性[15]。
瑞典研究人員發(fā)現(xiàn)，男性同性戀者和女性異性戀者的大腦結構上存在某些相似特點，他們對一些志愿者進行了對比試驗，腦部核磁共振成像顯示，女性同性戀者和男性異性戀者都擁有不對稱的大腦，左側腦半球比右側腦半球略小；而男性同性戀者和女性異性戀者的左右腦半球是對稱的。研究人員還應用相關檢測設備對志愿者腦部杏仁核區(qū)域做了分析，結果顯示，男性同性戀者和女性異性戀者的杏仁核結構存在著相似性，而男性異性戀者和女性同性戀者的杏仁核結構更為相似。
科學家從腦和內分泌的研究出發(fā)，認為下丘腦是大腦負責調節(jié)包括性活動在內的身體功能的器官，同性戀可能與下丘腦有關。發(fā)現(xiàn)同性戀男性的下丘腦前部神經(jīng)元的密度只是異性戀男性的一半，而下丘腦前角是大腦中能影響的部分，提出同性戀男性下丘腦前核神經(jīng)元解剖學的差異可能導致促性腺激素釋放激素釋放頻率的改變，這可能會成為性傾向起因的生物學基礎。另外，Levay等比較了同性戀男性和異性戀男性的4種下丘腦前部間質核（interstitial nuclei of the anterior hypothalamus，INAH）的數(shù)量，其中INAHl-3是決定人類性別二態(tài)性的主要區(qū)域，結果顯示異性戀男性INAH-3的數(shù)量是男性同性戀者的兩倍。人體解剖發(fā)現(xiàn)男性同性戀INAH-3的體積與男性異性戀相比較小，但女性中卻未顯示出這種差異，提示了INAH-3與男性性取向的關系[16]。但目前尚未找到造成同性戀者大腦具有獨特性的原因，要深入了解與同性戀相關的神經(jīng)生物學機制需要進行更大規(guī)模的研究。
一些研究者考慮到激素可能會導致同性戀。胎兒的大腦受何種性激素的影響，決定了個體細胞未來的性取向。如果男性胎兒未得到激素的影響，而是受到母親卵巢的雌激素影響，男性胎兒大腦就會女性化；女性胎兒如果受到激素的影響，女性胎兒大腦就會雄性化[13]。有學者推測異性性取向的男性的雄激素暴露水平在一個很小的范圍內，不足或超過此范圍都可能增加男性成為同性戀的可能性 [17]。也有學者研究發(fā)現(xiàn)孕期暴露于乙醇與壓力應激的聯(lián)合作用引發(fā)導致雄性后代的性取向的改變[18]。
一直以來也沒有任何的“同性戀基因”（gay genes）被確定。根據(jù)最新的一種假說，答案或許并不在于DNA本身，而是，隨著胚胎發(fā)育，子宮中母親和胎兒兩者生成的激素水平發(fā)生波動，性相關基因對此做出了反應性開啟和關閉。這樣的調節(jié)機制可使未出生的胎兒受益，即便是在激素處于頂峰時，也可以維持穩(wěn)定的雄性或雌性發(fā)育。然而如果到孩子出生或孩子擁有自己的表觀遺傳學標記時，這些所謂的表觀遺傳改變仍然存留，那些后代其中的一些人就可能變成同性戀。在Rice[4，5]的研究中，顯示男性和女性胎兒對于它們周圍的激素反應并不相同，甚至當一種激素暫時性增高時，這種差異并非是基因的結構，而是基因激活的程度，以及蛋白修飾的方式及程度，如DNA甲基化與剪切、多聚尾修飾等。如在睪酮對胎兒發(fā)揮作用的信號通路中，幾個關鍵點的表觀遺傳改變有可能根據(jù)需要鈍化或增進了激素的活性。研究中還提到，這些表觀遺傳學變化在父母處于早期發(fā)育時保護了他們，而早期對父母有利的表觀遺傳改變可解釋同性戀在進化中遺留下來。Rice等[19]最近還建立并發(fā)表了針對同性戀發(fā)展的表觀模型，該模型是基于胚胎干細胞的XX與XY核型的表觀遺傳標記。這些標記提高了XY胎兒中睪酮的靈敏度，降低了XX胎兒睪酮的靈敏度，從而性發(fā)展得以進行。該模型預測，這些表觀遺傳標記的子集進行了跨代遺傳，建立了同性戀的表型。Ngun TC等[20]綜合相關證據(jù)認為性取向是生物學的基礎并且認為涉及表觀遺傳學機制，最近的研究表明，性傾向在同卵雙胞胎中比在異卵雙胞胎中更為一致，因此認為，男性的性傾向與基因組中的一些區(qū)域相關聯(lián)，該研究驚喜的發(fā)現(xiàn)性取向與表觀遺傳機制有著重要的聯(lián)系。值得一提的是，在一些先天性腎上腺增生的女性病例中，由于其子宮內高水平的睪酮激素以至于其后代中非異性戀的比例高于哪些非先天性腎上腺增生的女性。同時動物模型研究有力的證明，激素暴露的長期效應是由表觀遺傳機制介導的，該文章通過描述的假說框架得出結論，遺傳和表觀遺傳共同解釋了性取向的有關成因問題并愈發(fā)的接近事實，但有關性取向的研究還仍然面臨很多挑戰(zhàn)。
到目前還沒有有力的證據(jù)能說明同性戀是由于生理因素導致的，而對于同性戀的形成機制的第二方面，主要包括社會因素和心理因素，其中比較有影響力的觀點主要有精神分析學說和行為主義學說。
關于童年早期性心理發(fā)展，弗洛伊德認為個體在幼兒時都具有兩性素質及雙性戀特性，到底發(fā)展成同性戀還是異性戀是與個體在成長中的個人經(jīng)歷有關的。他認為在人的個體發(fā)展過程當中，4 至6 歲是兒童性別認同、性別角色發(fā)展的關鍵時期，在此期間兒童有著強烈的“戀父情結”或“戀母情結”，對異性的父母有著本能、強烈的依戀情感，而對同性別的父母則產(chǎn)生敵對情緒。父母如果在此期間對兒童的這種性本能不過分刺激也不過分抑制，兒童就會順利通過這一時期而隨后逐漸對同性父母認同。反之，如果在此期間兒童遭受心理創(chuàng)傷，就可能隱藏在潛意識里，并且在青春期時表現(xiàn)出來，可能發(fā)展為同性戀[21]。家庭環(huán)境對MSM的影響很大，1962 年，貝博提出的“家庭動力是同性戀主因”認為同性戀根源于早期家庭經(jīng)驗。他們大多數(shù)來自單親家庭，從小缺乏父母一方的關愛；或是父母關系很差，經(jīng)常爭吵，長期分居兩地；還有的是個體所處的家庭結構是由他/她和多個異性姐妹組成的，或者個體從小被父母當女兒養(yǎng)，從小和女孩子一起玩，產(chǎn)生了性倒錯[21，22]，將會導致個體對其性別的自我認同產(chǎn)生影響， 并影響以后所形成的性取向。在家庭關系中，通常是母親的形象和影響遠遠大過父親，所以兒子在青春期后會尋找一個具有父親身上沒有的“男性力量”的人作為伴侶。
行為主義者認為，同性戀由環(huán)境影響形成。一個人在青少年時期如果在與異往中受挫或有過不快的經(jīng)歷，異性情感沒得到正常的發(fā)展而與此同時又受到了同性方面的引誘，就可能產(chǎn)生同性戀傾向[23，24]，特別的，第一次性經(jīng)歷對個體性取向的影響很大，許多同性戀者第一次受人引誘或者在其他情況下發(fā)生同性，從而“欲罷不能”。有學者認為同性戀的形成是極度壓抑的結果，如果一個人對性的需求無法通過正常的異性途徑獲得滿足，便會壓抑它，壓抑的結果便是性需求更大，而為了消除性需求所帶來的壓抑，個體就會另尋出路去放松這種壓抑，一旦個體以同性的方式緩解了壓力，就有可能經(jīng)過多次該行為的強化而形成同性戀。
學校是兒童接受教育的地方，同時也是孩子的主要活動場所，孩子的大部分時間都要在學校這個微縮型社會環(huán)境中度過，尤其是初中和高中正值學生性心理迅速發(fā)展成熟的時期，其間發(fā)生的任何事情如學校和老師對學生的性教育方式和力度、關切程度，以及同伴之間的相互影響等都會給孩子造成很大的影響。
李玉玲等[25]提出同性戀發(fā)生的原因在于性情緒的作用，男女同性戀的發(fā)生原因是相同的，同性戀與異性戀發(fā)生的原因也是相同的，都是由于性情緒的作用。當個體在中體驗到喜歡、興奮、沖動、渴望等積極情緒時，則將帶來這些體驗的人當戀對象。若此人為同性，則產(chǎn)生同性戀；反之則為異性戀。此外，戀母情結對同性戀者的情緒的產(chǎn)生也有重要作用，有研究表明，同性戀者的父母不鼓勵男孩表現(xiàn)出男性特征，有統(tǒng)治欲的母親不允許兒子對除她自己之外的異性產(chǎn)生興趣[26]，因此產(chǎn)生變得膽小，甚至產(chǎn)生恐懼、偏執(zhí)的心態(tài)，從而影響其未來性取向。
此外，從中醫(yī)的陰陽角度來看，人體內陰陽互藏，陰陽轉化。若男子，陽火不生，或陽剛之氣受挫，眾陰聚合，則易變主動為主靜。陽中陰氣愈聚，陰陽失調，則為男子中的女性。相對而言，男子中的女性，為陰，而男子為陽，陰陽的相吸作用，促使他們的自然吸引從而在一起，使得他們相互補足依靠，相互需要，從對方身上獲得快樂，實現(xiàn)陰陽的互根交感作用[27]。
社會學的研究個案表明，同性戀個體之間在成因上是不完全相同的，單純從一種理論出發(fā)分析他們的成因是不科學的。比如說素質性的同性戀即絕對同性戀和境遇性同性戀的成因有可能不同。境遇性同性戀更多地受環(huán)境的影響，如單性性環(huán)境的軍隊、監(jiān)獄等，他們中有些人在改變了環(huán)境之后，又恢復到異性戀的狀態(tài)。
綜上所述，目前研究男性同性戀成因的領域主要包括社會學、心理學、醫(yī)學、法學、哲學等多個不同的學科，男性同性戀成因十分復雜，主要涉及遺傳因素、表觀遺傳學、神經(jīng)生物因素、發(fā)育及內分泌因素、社會及心理因素等諸多方面，彼此之間的因果關系不明，盡管相關方面研究均取得了一定的進展，但尚待解決。探索男性同性戀形成原因的道路還很長，但是意義重大。
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篇5
[關鍵詞] 胃癌；遺傳學；表觀遺傳學；非編碼RNA；DNA甲基化；組蛋白修飾
[中圖分類號] R735.2 [文獻標識碼] A [文章編號] 1673-7210（2013）07（a）-0043-04
胃癌是消化道最常見的惡性腫瘤之一，在全球腫瘤死亡原因中排名第二，其5年生存率在10%左右[1]。胃癌的發(fā)生與發(fā)展是多種因素交互作用的結果，包括環(huán)境、飲食、遺傳、幽門螺桿菌感染、慢性炎癥浸潤、癌前病變等。隨著人們對胃癌研究的不斷加深，遺傳因素及表觀遺傳因素已經(jīng)成為研究中的熱點，對于胃癌的發(fā)病機制、細胞免疫與防御、細胞分化及預防治療等方面具有十分重要的意義，本文就其研究進展做一綜述。
1 表觀遺傳學
表觀遺傳學是研究細胞分裂增殖過程中，不改變相關基因的DNA序列而影響相關基因的表達，這種改變能通過有絲分裂和減數(shù)分裂進行遺傳的一門學科[2-3]。表觀遺傳的變化在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、復發(fā)、預測預后的價值已經(jīng)得到了證實[4-7]。表觀遺傳學的范疇包括DNA甲基化、組蛋白修飾、非編碼RNA的改變等。
1.1 DNA甲基化與胃癌
DNA甲基化是指在DNA甲基轉移酶（DNMT）的作用下，將甲基由S-腺苷甲硫氨酸轉移到胞嘧啶5位碳原子上，形成5-甲基胞嘧啶[8]。胃癌中存在很多癌相關基因的甲基化，在胃癌形成的各個階段都能檢測到DNA甲基化的存在[9]。Cooper等[5]對包括220份慢性萎縮性胃炎、196份腸上皮生化、134份胃腺瘤、102份不典型性增生和202份胃癌及其癌旁組織和相應血液標本，采用甲基化特異性聚合酶聯(lián)反應（methylation-specific PCR，MSP）檢測RUNT相關轉錄因子3（RUNX3）啟動子的甲基化狀態(tài)。結果發(fā)現(xiàn)RUNX3的甲基化水平與胃癌的發(fā)生發(fā)展有關，從萎縮性胃炎（15.9%）到腸上皮生化（36.7%）、胃腺瘤（41.8%）、不典型性增生（54.9%）、胃癌（75.2%），甲基化水平逐漸提高，RUNX3基因甲基化在血清中檢測到的水平與胃癌組織中的水平顯著一致，表示循環(huán)RUNX3基因甲基化可作為標志物檢測早期胃癌并有望用于胃癌的篩查。
既然檢測DNA甲基化可能用于胃癌的早期診斷，那么甲基化與胃癌的臨床病理特征、預后及治療是否存在某種聯(lián)系呢？賈安平等[10]應用甲基化特異性PCR（MSP）檢測74例胃癌組織p16基因的啟動子CpG島的甲基化狀態(tài)，發(fā)現(xiàn)胃癌組織中p16基因的甲基化陽性率為56.8%，腫瘤分期晚、有淋巴結轉移的陽性率更高。Guo等[11]使用MSP的方法檢測了92例胃賁門腺癌RASSF1A基因啟動子甲基化的情況，其中54例的出現(xiàn)異常甲基化，隨著胃癌的進展，其甲基化率也逐漸增高。表明p16基因及RASSF1A基因甲基化可能與胃癌的病期相關。姜蕊等[12]在54例胃癌組織中檢測鈣黏蛋白（E-cadherin）基因的異常甲基化，發(fā)現(xiàn)E-cadherin基因啟動子異常甲基化頻率為48.1%，顯著高于癌旁正常組織中的11.11%，并隨疾病進展而進一步提高。E-cadherin異常甲基化狀態(tài)與患者的性別及年齡均無關，而與胃癌的分化程度、病例類型、浸潤深度及淋巴結轉移、臨床分期有關。提示胃癌組織中E-cadherin基因甲基化狀態(tài)可幫助判斷胃癌分化程度、進展情況，及預測預后。Sugita等[13]又對轉移復發(fā)性胃癌異常甲基化與化療療效相關性進行了研究，分析80例手術治療后發(fā)生轉移或復發(fā)的患者，使用氟尿嘧啶為基礎的化療。發(fā)現(xiàn)存在BNIP3（Bcl-2/adenovirus E1B 19 kDa-interacting protein 3）和DAPK（death-associated protein kinase）基因甲基化的患者總生存期（OS）及無進展生存期（PFS）較短，且對化療的反應率較低?？梢奃NA甲基化與胃癌發(fā)生、發(fā)展和預后之間有著密切的關系，進一步研究DNA甲基化的機制，全面繪制DNA甲基化譜，可能對于胃癌的篩查、早期診斷、療效預測及預后判斷有幫助。
1.2 胃癌與組蛋白修飾
組蛋白是存在于真核生物體細胞染色質中的一組進化上非常保守的堿性蛋白質，含精氨酸和賴氨酸等堿性氨基酸較多，是由德國科學家A.柯塞爾于1834年首先發(fā)現(xiàn)的。常見的組蛋白修飾方式有乙?；⒓谆?、磷酸化、泛素化等。研究發(fā)現(xiàn)組蛋白修飾與其他表觀遺傳學改變共存于胃癌中，現(xiàn)在以乙?；?、甲基化、磷酸化研究最多[14]。
組蛋白磷酸化 組蛋白磷酸化是在組蛋白尾區(qū)加入帶有負電荷的PO4基團，常發(fā)生于真白的絲氨酸、蘇氨酸和酪氨酸殘基上，并且是可逆性修飾。其在有絲分裂、細胞死亡、DNA損傷修復、DNA復制和重組過程中有著直接的作用[15]。Fehri等[16]發(fā)現(xiàn)幽門螺桿菌可以誘導組蛋白H3絲氨酸10（H3S10）磷酸化水平降低，從而調節(jié)細胞周期，與幽門螺桿菌誘導胃癌發(fā)生相關。
1.2.1 組蛋白甲基化 組蛋白甲基化的位點多位于組蛋白H3和H4的精氨酸及賴氨酸殘基上，其甲基化方式有單甲基化、雙甲基化、三甲基化。其中H3-K4三甲基化的缺失、H3-K9甲基化和H3-K27三甲基化，這些甲基化改變在腫瘤早期出現(xiàn)并隨腫瘤進展變化而改變[17]。這些都與胃癌的發(fā)生發(fā)展有著密切的關系。
1.2.2 組蛋白乙酰化 組蛋白乙?；墙M蛋白乙?；D移酶將乙酰輔酶A乙?；糠洲D移到核心組蛋白氨基末端特定賴氨酸殘基上。一般認為組蛋白乙酰化與基因激活相關，而組蛋白去乙?；c基因沉默或抑制有關。Mitani等[18]通過對29例胃癌組織標本的分析，發(fā)現(xiàn)組蛋白H3去乙酰化可以抑制抑癌基因p21（WAF1/CIP1）的表達，而對乙?；种苿┨幚砗?，胃癌細胞組蛋白乙?；缴?，從而誘導p21（WAF1/CIP1）的表達上調。
總之，特定的組蛋白修飾與特定的基因激活或抑制相關，組蛋白修飾在基因調控中起著重要作用。進一步研究組蛋白修飾及其與基因調控的關系，有利于腫瘤發(fā)病機制研究，開發(fā)新的抗腫瘤藥物，例如去乙?；种苿┑?。
1.3 胃癌與非編碼RNA
非編碼RNA是指參與蛋白質翻譯過程，不被翻譯成蛋白質的RNA，如tRNA、rRNA、miRNA、snRNA等，而miRNA是目前研究的熱點。miRNA（microRNA）屬于非編碼RNA的一種，是內源性非編碼小RNA。miRNA是長約18-26nt的單鏈RNA分子，起始于pri-miRNA，pri-miRNA在核內被Drosha酶復合體切割為miRNA前體，經(jīng)轉運蛋白expoin5的作用下，從核內運輸?shù)桨|，再由Dicer酶進一步切割成miRNA[19]。Wu等[20]應用RT-PCR的方法檢測了30例胃癌組織和配對正常組織的60個候選miRNA，從中篩選出5個miRNA（miR-125a-3p， miR-133b， miR-143， miR-195，miR-212），經(jīng)過ROC分析表明miR-195和miR-212對于預測是否發(fā)生淋巴結轉移具有較高的敏感性和特異性。Brenner等[21]通過從45例胃癌患者手術標本中提取RNA，再通過QRT-PCR（Quantitative real-time polymerase chain reaction）的方法檢測發(fā)現(xiàn)，miR-451、miR-199a-3p、miR-195在預后良好及預后不良的患者中，表達存在差異，表達高的患者復發(fā)率高、預后差。miR-451、miR-199a-3p、miR-195可以作為胃癌預后的預測因子。Konishi等[22]對胃癌患者的血漿檢測發(fā)現(xiàn)miR-451和miR-486的濃度在術后分別下降90%和93%，表明miR-451和miR-486可能作為血液學檢查的手段用以篩查胃癌。
miRNA的種類很多，對胃癌的作用途徑多種多樣，表1列舉了部分miRNA與胃癌的發(fā)生發(fā)展、治療及預后之間的關系。隨著對于miRNA作用機制的進一步深入研究，有望使miRNA成為胃癌診斷及預后預測的新的生物學標記，還可能使其成為藥物標靶或模擬其進行新藥研發(fā)，為胃癌治療提供一種新的手段。
2 遺傳學改變
遺傳學改變是指基于基因序列改變而導致的基因表達水平的變化，如基因突變、基因雜合丟失和微衛(wèi)星不穩(wěn)定等。其中尤其以單核苷酸多態(tài)性（single nucleotide polymorphism，SNP）最為常見。SNP影響并改變了某些正常的炎癥過程、免疫調節(jié)、DNA合成及修復等病理生理過程，而這些變化最終導致胃癌的發(fā)生。
2.1細胞因子及酶的基因多態(tài)性與胃癌
細胞因子是免疫細胞產(chǎn)生的一大類能在細胞間傳遞信息、具有免疫調節(jié)和效應功能的蛋白質或小分子多肽。主要包括白介素（IL）、腫瘤壞死因子（TNF）、表皮生長因子（EGF）、轉化生長因子（TGF）、基質金屬蛋白酶（MMP）、環(huán)氧合酶（COX）等。Guo等[29]通過分析中國北方人群胃賁門腺癌患者的轉化生長因子-β1（TGF-β1）基因多態(tài)性，發(fā)現(xiàn)患者中-509T和869C基因型和等位基因分布較健康人群明顯升高，與非攜帶者相比，攜帶者發(fā)生Ⅲ期和Ⅳ期腫瘤的風險增加。有研究發(fā)現(xiàn)，IL-10的-1082G等位基因與胃癌高風險相關[30]，Sun等[31]研究發(fā)現(xiàn)，IL-10的基因多態(tài)性分析中-1082G等位基因使胃癌患者發(fā)生惡液質的風險顯著增加。宋傳貴等[32]對福建地區(qū)102例完整隨訪的胃癌患者進行MMP-1基因多態(tài)性的基因型鑒定發(fā)現(xiàn)，2G/2G基因型可能是影響福建地區(qū)胃癌患者生存的不良預后因子之一，與含1G基因型相比，2G/2G等位基因攜帶者發(fā)生肝臟轉移的機會明顯增大。殷霞麗等[33]通過對118例胃癌患者的COX-2基因啟動子區(qū)-1195G>A的多態(tài)性研究發(fā)現(xiàn)-1195G>A基因型與腫瘤大小及浸潤深度明顯相關，其中-1195A提示存在腫瘤大、浸潤深度深的高風險，同時與COX-2免疫組化表達存在顯著相關性。
2.2 DNA修復基因多態(tài)性與胃癌
DNA損傷修復是一個非常復雜的過程，維持基因穩(wěn)定性和細胞正常功能的中心環(huán)節(jié)主要是DNA修復能力，如果相關修復基因發(fā)生突變，就會導致整個基因組DNA修復能力下降，從而引起細胞增殖和分化失控，導致腫瘤發(fā)生[34]。Yuan等[35]通過分析160例胃癌患者與其對照組的X射線損傷修復交叉互補基因1（XRCC1）的基因多態(tài)性分布，發(fā)現(xiàn)攜帶XRCC1 194Trp基因型的個體患胃癌風險增高，可能是由于該變異影響了XRCC1蛋白的修復功能。
2.3抑癌基因多態(tài)性與胃癌
抑癌基因是一類調控細胞生長、抑制腫瘤表型表達的基因，可通過純合缺失或失活而引起細胞惡性轉化。p53基因作為重要的腫瘤抑制基因，在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展中都具有重要作用。Song等[36]通過大規(guī)模的病例對照研究發(fā)現(xiàn)p53-72Pro.Pro基因型的個體患胃癌的風險增加。而Shirai等[37]的研究也表明該基因型的胃癌化療效果及預后差、容易發(fā)生遠處轉移。
2.4其他基因多態(tài)性與胃癌
除了上述各種遺傳基因多態(tài)性與胃癌的發(fā)生發(fā)展及預后密切相關，還有多種胃癌易感基因。在中國人群中研究發(fā)現(xiàn)，前列腺干細胞抗原基因（PSCA）的rs2294008T等位基因能顯著提高非賁門胃癌的發(fā)病風險，并且rs2294008T等位基因和rs2976392A等位基因與非賁門胃癌低分化和高級別有關[38]。而最近的一項薈萃分析通過對9個病例對照研究的分析，表明PCSA的rs2294008T等位基因和rs2976392A等位基因與非賁門或彌漫性胃癌的易感性有關[39]。Xu等[40]通過對929例中國胃癌患者超氧化物歧化酶2（SOD2）和谷胱甘肽巰基轉移酶（GSTP1）基因多態(tài)性研究發(fā)現(xiàn)，SOD2的rs4880 CT+CC基因型與淋巴結轉移高度相關，GSTP1的rs1695 GA+GG基因型與腫瘤大小關系密切，表明SOD2的rs4880 CT+CC基因型與GSTP1的rs1695 GA+GG基因型與胃癌的進展及侵襲性相關，而活性氧（ROS）的代謝途徑可能成為潛在的治療靶點。
2.5遺傳學改變研究中的一些問題
以上論述只是目前已發(fā)現(xiàn)頗具規(guī)模的胃癌易感多態(tài)性基因中的一小部分，然而只有PSCA等少數(shù)幾個基因與胃癌易感性的關系較為明確。其主要原因可能為：①目前胃癌關聯(lián)研究樣本普遍都很小[41]；②不同胃癌類型還受到表觀遺傳學的影響；③不良飲食、生活習慣和環(huán)境等外在因素促進甚至導致胃癌發(fā)生[42]；④胃癌家系成員生活環(huán)境和遺傳背景較一致，基于家系的連鎖分析是鑒定胃癌相關基因的比較簡單的方法，但是胃癌家系樣本難以獲得，并且通過家系定位的致病基因往往是該家族特異的，應用到群體中具有一定局限性。
因此盡量使病例同質化，采用較大規(guī)模的研究樣本和不同群體的驗證，并在分析時注意不良飲食、生活習慣及環(huán)境等外在影響因素，將有利于明確胃癌的易感基因。
3 總結
胃癌的發(fā)生是多基因遺傳和表遺傳共同作用的結果，通過研究遺傳和表遺傳改變發(fā)現(xiàn)了很多與胃癌的發(fā)生、發(fā)展及預后密切相關的因素，它們對于胃癌的早期診斷及預后判斷起著至關重要的作用，而阻斷這些遺傳和表遺傳改變的發(fā)生為胃癌的治療提供了更廣闊的研究和發(fā)展空間。
近年來的遺傳學和表觀遺傳學研究主要集中在胃癌的早期診斷及預后預測方面，但是其中大多數(shù)研究僅針對單個位點或者單個基因多態(tài)性的變化上，很少有研究其相互關聯(lián)的變化對胃癌的影響。而且這些檢測運用于臨床前，其敏感性及特異性也有待進一步明確。對于那些被發(fā)現(xiàn)可能成為潛在治療靶點的基因位點，需要更多更大的重復性研究來確定它的真實可靠性，而后才是更深入地去發(fā)現(xiàn)通過何種手段去阻斷及干預。隨著研究的不斷深化，基因與基因、基因與環(huán)境之間的相互作用將被更深入地解析，利用基因分析的方法來評估個體胃癌風險，制定更加個體化的治療方案是未來研究的方向。
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篇6
關鍵詞：醫(yī)學遺傳學；基礎醫(yī)學專業(yè)；教學改革
中圖分類號：G642.0 文獻標志碼：A 文章編號：1674-9324（2018）10-0097-02
基礎醫(yī)學專業(yè)是一門新興專業(yè)，于1996年在我國原北京醫(yī)科大學、浙江醫(yī)科大學、上海第一醫(yī)科大學和哈爾濱醫(yī)科大學等學校首批承辦了該專業(yè)[1]。我校南京醫(yī)科大學也于2014年開始招收五年制基礎醫(yī)學專業(yè)本科生，旨在培養(yǎng)適應我國醫(yī)學科學和醫(yī)療衛(wèi)生事業(yè)發(fā)展，具有創(chuàng)新精神、綜合素質高、知識面廣、掌握扎實的基礎醫(yī)學科學和生命科學基本理論知識和實驗技能，并有較強的繼續(xù)學習和發(fā)展?jié)摿Γ瑢砟軌蛟诟叩柔t(yī)學院校、醫(yī)院和醫(yī)學科研機構等部門從事基礎醫(yī)學各學科的教學、醫(yī)學實驗及科學研究工作的醫(yī)學專門人才。這就要求該專業(yè)的學生既要熟悉臨床醫(yī)學的基礎知識，了解臨床醫(yī)學的新進展和新成就，也要具有良好的基礎醫(yī)學各學科實驗技能，掌握現(xiàn)代生物醫(yī)學的基本實驗技術以及醫(yī)學實驗的分析、設計方法和操作技術。因此，找到適合基礎醫(yī)學專業(yè)學生的培養(yǎng)模式，使醫(yī)學理論知識與科研及臨床培養(yǎng)緊密相結合是現(xiàn)在亟待解決的重要問題。
一、我?；A醫(yī)學專業(yè)醫(yī)學遺傳學課程教學現(xiàn)狀
醫(yī)學遺傳學作為一門獨立的課程，出現(xiàn)于20世紀50年代，目前已成為醫(yī)學科學領域十分活躍的前沿學科，被稱為現(xiàn)代醫(yī)學新的五大支柱課程之一[2-3]。醫(yī)學遺傳學是醫(yī)學與遺傳學的結合，是一門研究人類遺傳病發(fā)病機制、傳遞規(guī)律以及診斷、治療與預防的基礎醫(yī)學和臨床醫(yī)學之間的橋梁學科[4-5]。醫(yī)學遺傳學基礎知識涉及廣泛，與很多學科（如細胞生物學、分子生物學、生物化學等）有一定的交疊，因此知識零碎，且涉及一些公式的推導和應用，相對枯燥抽象；而臨床醫(yī)學遺傳學則與人類健康、優(yōu)生優(yōu)育密切相關，不僅需要掌握遺傳病發(fā)病的因素和機理，還要求熟悉臨床表現(xiàn)和基本防治手段，但目前我校醫(yī)學遺傳學教學側重于基礎知識方面，沒有臨床實踐教學，不利于培養(yǎng)學生理論聯(lián)系實際的能力。而我?；A醫(yī)學專業(yè)開設的醫(yī)學遺傳學總課時為54（理論36課時，實驗18課時），理論和實驗課時都較少，導致以往教學過程中采取單純的“灌輸式”教學方法，且最后評價方式單一，不利于學生主動性、積極性和綜合能力的培養(yǎng)。同時，與臨床醫(yī)學相比，基礎醫(yī)學專業(yè)著重強調學生科研能力的培養(yǎng)。
為了進一步說明教學改革的急迫性，本教研室對這學期剛上完醫(yī)學遺傳學的2015級基礎醫(yī)學專業(yè)的學生做了授課問卷調查，其中50%的學生都認為醫(yī)學遺傳學的授課需要改變，這其中有67%的學生都反映醫(yī)學遺傳學比較枯燥乏味，需要更有趣的內容或授課方式，基于這種現(xiàn)狀，改革醫(yī)學遺傳學教學和評價的方式迫在眉睫。
二、我?；A醫(yī)學專業(yè)醫(yī)學遺傳學課程教學改革方向
1.開展綜合教學模式。當代高等教育教學模式多樣，授課再也不應采用單一的LBL（lecture-based learning）教學法，即教師為講課中心的一種傳統(tǒng)教學法。為此，我們計劃采取LBL、PBL（problem-based learning）以及E-Learning（electronic learning）C合教學模式講授醫(yī)學遺傳學。首先選擇LBL教學模式，使學生準確系統(tǒng)地掌握醫(yī)學遺傳學的基礎知識，再通過本教研室編寫的兩個醫(yī)學遺傳學案例（“不食人間煙火的孩子”和“笨小孩”）實施PBL案例導向教學，培養(yǎng)學生自主學習能力以及科研及臨床思維能力等。同時，與時俱進，安排學生參與本教研室構建的醫(yī)學遺傳學E-learning網(wǎng)絡自主學習平臺，利用豐富多樣化的網(wǎng)絡教學資源全面開展輔助教學。我們教研室安排教師輪流值日，每章節(jié)授課結束后平時作業(yè)，使學生學習不再受空間和時間限制。同時及時回答網(wǎng)上同學的問題，積極與學生互動，促進學生與教師之間的溝通和交流，激發(fā)學生的學習熱情。
2.加強醫(yī)學遺傳學理論知識與科研及臨床的結合?；A醫(yī)學專業(yè)的學生需要著重培養(yǎng)理論知識的運用能力，即理論知識與科研及臨床相結合的能力。故當五大類遺傳?。▎位虿?、多基因病、染色體病、線粒體病和體細胞遺傳?。┲v完之后，可以安排學生到南京醫(yī)科大學附屬醫(yī)院，如南京市婦幼保健院的遺傳醫(yī)學中心見習，讓學生實地對臨床病例進行觀察，研究遺傳病的發(fā)病原因、傳遞方式和治療方案，從而使學生對書本上的知識有更直觀的認識，也培養(yǎng)了學生的學習興趣。我們還可根據(jù)教學內容，設計簡單的臨床遺傳咨詢案例，請學生模擬遺傳咨詢師，解答咨詢者的問題。
從科研角度結合醫(yī)學遺傳學的教學，可以把醫(yī)學遺傳學最前沿的知識融匯到教學內容當中，讓學生深刻理解教學內容，開拓學生的科學視野，同時還能培養(yǎng)學生的科學意識和動手能力。在講授醫(yī)學遺傳學的過程中，如表觀遺傳學這章，是近幾年來的研究熱點，可以安排學生查閱相關文獻，撰寫綜述，從而培養(yǎng)學生查找和閱讀文獻的能力，讓學生了解該方面最新的研究成果。還可以安排基礎醫(yī)學專業(yè)學生參觀我們發(fā)育遺傳學系的實驗室，有興趣的學生可以直接參與相關課題研究，做些簡單的實驗，并參與實驗室例會；同時當有國內外科學研究工作匯報的時候安排該專業(yè)學生進行學習。
3.建立多元化評價體系。目前我校醫(yī)學遺傳學考核方式還是單一的試卷考核制度，存在一定的偶然性，并不能全面地評價學生能力，以至于出現(xiàn)“高分低能”的現(xiàn)象。為了改變這一現(xiàn)狀，本研究團隊擬建立多元化評價體系。如上面所說的PBL評價考核；E-learning平時作業(yè)和參與度考核；綜述寫作考核；實驗操作和實驗報告考核以及最后的試卷考核，將這些考核按照一定比例綜合，得出一個合理的分數(shù)。當然，這些不同考核方式的比例和打分標準應該在開學時就和基礎醫(yī)學專業(yè)的學生解釋清楚。多元化評價體系的建立有利于全面反映學生的綜合素質，對學生的發(fā)展具有長遠意義。
4.培養(yǎng)優(yōu)秀的現(xiàn)代化醫(yī)學遺傳學教師?，F(xiàn)代醫(yī)學遺傳學發(fā)展迅速，作為高等院校的教師需要緊跟時代，向學生傳輸最新的知識，這就要求教師長期進行繼續(xù)教育。除了平時多讀文獻充實自己之外，遺傳咨詢師的培訓則是其中一個實現(xiàn)醫(yī)學遺傳學教師自我提升的有效方式。遺傳咨詢師是將先進的技術以易懂的方式宣傳給大眾，同時能為普通大眾遇到的遺傳問題提供建議及相關解決方案，使先進技術迅速、準確地轉化為臨床應用的專業(yè)人才，同時我國現(xiàn)在至少有2―5萬遺傳咨詢師的缺口。因此，在中國遺傳學會遺傳咨詢分會參加遺傳咨詢師培訓有利于我們掌握最新的醫(yī)學遺傳知識，并能有效地和臨床醫(yī)學結合起來，從而進一步提高教學水平。
三、結語
醫(yī)學遺傳學傳統(tǒng)“老師講，學生聽”的教學模式并不能很好地調動學生的主動性和積極性，而基礎醫(yī)學專業(yè)作為我校南京醫(yī)科大學新開設的學科尤其強調理論聯(lián)系臨床和科研的培養(yǎng)，因此我校急需進行醫(yī)學遺傳學全面教學改革，包括進行醫(yī)學遺傳學綜合教學模式改革；加強醫(yī)學遺傳學理論知識與科研及臨床的結合；開展綜合性實驗；建立多元化評價體系以及培養(yǎng)優(yōu)秀的現(xiàn)代化醫(yī)學遺傳學教師，從而進一步提高教學質量，更好地培養(yǎng)基礎醫(yī)學專業(yè)學生。
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篇7
住院醫(yī)師：
對患者、對疾病的專業(yè)性思考
于力的爺爺是聞名鄉(xiāng)里的老中醫(yī)，受爺爺?shù)挠绊懀麖男”懔⒅井斠幻t(yī)生，希望像爺爺那樣為飽受疾病折磨的人們解除痛苦?！啊逼陂g，面對動蕩不安的生活，父親卻從未放松過對于力思想品德及文化課的教育。1977年恢復高考時，于力如愿以償?shù)乜忌狭税浊蠖麽t(yī)科大學臨床醫(yī)學系。他十分珍惜這來之不易的學習機會，在當時特定的社會環(huán)境和艱苦的校園生活中，他克服重重困難，發(fā)奮努力。經(jīng)過五年的寒窗苦讀，于力以優(yōu)異的成績從白求恩醫(yī)科大學畢業(yè)，他被分配到中國人民總醫(yī)院工作，開始了軍醫(yī)生涯。這讓作為醫(yī)生的于力，身上又融入了軍人特有的堅韌和意志。
當時，總醫(yī)院的老專家大部分都畢業(yè)于中國協(xié)和醫(yī)科大學，他們繼承了“協(xié)和”的優(yōu)良傳統(tǒng)，保持著嚴謹?shù)膶W術態(tài)度和科學的工作作風。對于年輕醫(yī)生，醫(yī)院制定了一系列的培養(yǎng)計劃，實行24小時坐班制，正是這種嚴格的訓練，為于力的臨床工作以及未來的發(fā)展打下了堅實的基礎。
白血病患者以年輕人居多，在當時病死率極高?？粗@些年輕的生命被“白血病魔”無情地吞噬，促使于力在內科系統(tǒng)輪轉兩年后主動選擇了血液科，成為一名血液科醫(yī)生。他決心努力學習臨床知識，做一個挽救白血病患者的人民軍醫(yī)。
進入血液科后，于力又接受了4年嚴格的血液病?？谱≡横t(yī)師臨床訓練。在血液科老專家們的精心培養(yǎng)和嚴格帶教下，他戒驕戒躁，認真學習臨床知識，刻苦鉆研業(yè)務，診治了各種各樣的血液病患者。
經(jīng)過6年的臨床工作后，于力深深體會到，要使自己在血液系統(tǒng)惡性腫瘤的診治方面有所成就，解決臨床工作中遇到的難題，就必須進一步深造。
1988~1991年，于力師從汪月增教授攻讀碩士研究生，主攻 “血液系統(tǒng)惡性腫瘤的診斷及治療”這一課題。汪月增教授對學生嚴格要求，誨人不倦，毫無保留地將自己在多年的臨床及基礎研究工作中所積累的經(jīng)驗傳授給弟子，這使于力在專業(yè)基礎理論、基礎實驗技能以及臨床研究方面進了一大步。
主任醫(yī)師：
對科室、對醫(yī)院的宏觀性思考
1991~1994年，于力就讀于中國協(xié)和醫(yī)科大學攻讀博士學位，師從著名腫瘤學家孫燕院士。當年孫燕院士只招收一名外院考來的博士研究生，最終于力從層層考核中脫穎而出，成為了這唯一的一名博士研究生。讀博三年中，于力不僅學到了前沿醫(yī)學知識，開闊了視野，而且還學到了孫燕院士的為人之道和敬業(yè)精神。在孫燕老師的指導下，于力在腫瘤學、分子生物學等諸多方面獲得了長足的進步，這是于力人生中非常重要的一段歷程。即使畢業(yè)后回到總醫(yī)院血液科工作，每年在孫燕老師生日時，于力都要和同學們一起來到孫燕老師的身邊，聆聽他的教誨，一直延續(xù)至今。
1996年，于力應美國俄亥俄州立大學腫瘤研究所的邀請，在其血液內科從事博士后研究，用分子生物學的方法研究白血病。學成歸國的他于1999年發(fā)現(xiàn)了兩個白血病相關基因LRP15和LRP16，這是國際上首次發(fā)現(xiàn)的兩個新基因，并在國際基因庫中注冊。2000年，于力以“惡性淋巴瘤分子生物學等基礎及臨床研究”的研究課題獲中國人民軍隊科技進步二等獎，當時的他已是主任醫(yī)師、教授、博士研究生導師。
2001年，于力教授與美國俄亥俄州立大學腫瘤中心主任、腫瘤醫(yī)院院長，國際著名血液病雜志《BLOOD》副主編Caliguri教授，進行合作研究。他應用表觀遺傳學的方法發(fā)現(xiàn)了一個新的白血病相關基因ID4，并在國際上首次證明了ID4基因具有抑制白血病細胞增長的功能，是一個新的抑癌基因。該研究成果于力以第一作者發(fā)表于國際著名雜志《Nature Genetics》。國際著名表觀遺傳學家Costello教授及Bangham教授分別在2005年的《Nature Genetics》 和《Nature Review Cancer》 雜志上專門撰文對該研究進行了評述，認為該研究成果是“表觀遺傳學研究領域的一項重大突破，開創(chuàng)了應用表觀遺傳學研究發(fā)現(xiàn)因DNA甲基化沉默的抑癌基因的新途徑”。
自2005年，于力教授先后申請到國家973課題和國家自然科學基金課題等多項資助。他所在的血液科經(jīng)幾代專家教授的不懈努力，已發(fā)展成為總醫(yī)院血液病中心。
2006年1月，于力教授接任血液科及血液病中心主任的工作。上任后，在院領導的支持下，他有計劃、有步驟地發(fā)展科室；以臨床工作為中心，帶領他的團隊積極開展造血干細胞移植，不斷提高醫(yī)療質量，力求基礎研究為臨床服務，增加了許多新的分子生物學診斷方法，努力提高各種血液系統(tǒng)惡性腫瘤的療效及長期生存率。2008年初，總醫(yī)院腫瘤大樓開始啟用，血液科大規(guī)模擴建，占用三層樓，普通病床由40張增至近100張，移植層流間由以前的7間增至20間。于力教授開發(fā)多元渠道，利用國內外及社會各種有利資源，建設人才梯隊，配置先進儀器設備，開展尖端醫(yī)療科研工作，與全科同志共同努力，力爭將科室建設成為國內一流的血液病?？坪驮煅杉毎浦仓行?。
此時的于力已由一個普通醫(yī)生成長為具有很高威望的主任醫(yī)師，從純樸的、單純診治疾病的血液科醫(yī)生的思想，演變?yōu)椤盀閷W科、為科室、為醫(yī)院”發(fā)展的宏觀思考。他意識到，只有這樣才能更多更好地幫助血液病患者。
醫(yī)學科學家：
對學科、對國家的前瞻性思考
于力大學畢業(yè)20余年來，一直就職于總醫(yī)院血液科。在臨床工作的實踐中，他完成了大量的血液科門診、急診、會診、住院、骨髓移植及保健工作，在血液系統(tǒng)疑難病癥的診斷、白血病和淋巴瘤的治療及造血干細胞移植等方面積累了豐富的臨床經(jīng)驗。作為科室?guī)ь^人，他以一個科學家的風范縱觀全局、立足腳下，將醫(yī)療、教學、科研與學科建設有機地結合，盡到了一個科學家對社會、對國家的責任。
目前，白血病的治愈率較過去明顯提高，經(jīng)過全面正規(guī)的治療，約60%的患者可以達到治愈，這無疑給白血病患者帶來了希望。于力教授說：“這與新的檢查手段、新的藥物、新的治療措施的應用是分不開的。目前對白血病的治療主要有三個方面：一是常規(guī)化療；二是自體造血干細胞移植；三是異基因造血干細胞移植。針對一個具體的患者，選擇何種治療是獲得治療成功的關鍵?？傖t(yī)院血液科把臨床工作與細胞形態(tài)學、免疫學、細胞遺傳學及分子生物學研究密切結合，對病人進行個體化治療，取得了很好的療效，提高了治愈率。”
“現(xiàn)在，骨髓移植在我國遇到了一個社會問題，就是獨生子女家庭給骨髓移植同胞供者的選擇帶來困難。因此，我們正在研究用患者父母的骨髓來進行移植，但父母和孩子的基因是半相合，移植后常發(fā)生嚴重的移植物抗宿主病，在解決這個問題上，我們與國內同行一起不斷努力，已經(jīng)取得了一定的成績，不久的將來定能攻克這一難題！”
最后，于力教授做了“血液系統(tǒng)惡性腫瘤的基因診斷和造血干細胞移植”的定位總結，他說：“白血病已不是一種不可治愈的疾病。”
于力教授的一席話，使我們認識到他已經(jīng)成長為對學科、對國家有前瞻性思想的醫(yī)學科學家。從住院醫(yī)師到主任醫(yī)師再到學科帶頭人，從樸素的感情到投身血液學事業(yè)再到科學家，從專業(yè)、科室到學科、醫(yī)院再到國家，這一演變過程無不源自于他對醫(yī)學事業(yè)的熱愛和不斷進取的意識，無不源自于老師和前輩的信任與幫助，無不源自于國家和醫(yī)院的培養(yǎng)。于力教授的思想境界“三部曲”讓我們看到了一個科學家的發(fā)展歷程，也讓白血病患者看到了希望。
篇8
關鍵詞 行為遺傳學；數(shù)量遺傳學；分子遺傳學：基因：人格
分類號 B845
1 引言
人格是一個人獨特精神面貌的整體反映，是需要、動機、興趣、態(tài)度、價值觀、氣質、性格、能力等多個方面的整合。它的形成和發(fā)展與遺傳因素息息相關。然而，人格的遺傳性究竟如何？到底哪些基因在起作用？它們又是如何起作用的？針對諸如此類的問題，行為遺傳學家們試圖為我們提供有效的解答，并由此形成了一個重要的研究領域，即人格行為遺傳學研究。
人格行為遺傳學研究就是運用行為遺傳學理論和方法來考察和揭示人格特征（包括人格障礙）和人格差異的遺傳基礎問題。它強調遺傳基因是塑造人格核心特征和造成人格個別差異的主要因素，但并不忽視環(huán)境的作用，甚至主張人格特征與人格差異是多種基因、多種環(huán)境以及基因與環(huán)境動態(tài)交互作用的結果。早在19世紀中后期，英國心理學家高爾頓（Galton，F(xiàn).）就首先利用家譜法和雙生子法研究了人格差異的遺傳基礎。盡管他的研究因未將遺傳和環(huán)境區(qū)分開來而具有諸多局限，但它“為人類行為的變異范圍提供了檔案證明并且說明了行為變異存在遺傳基礎”（Plomin，DeFries，McClearn，& McGuffin，2008），是運用行為遺傳學方法研究人格差異的先驅性嘗試。高爾頓之后的20世紀，人格的行為遺傳學研究因行為主義主流范式的盛行而長期遭到“冷遇”。前者強調人格的遺傳性，而后者堅持環(huán)境論并認為人格由社會化的習慣決定，兩者的矛盾在這種勢力不均的情勢下曾一度不可調和。
但近幾十年來，行為主義的逐漸衰落和現(xiàn)代生物學特別是分子生物學的飛速發(fā)展分別為人格的行為遺傳學研究提供了巨大發(fā)展空間和發(fā)展動力，并使它由傳統(tǒng)的數(shù)量遺傳學取向發(fā)展到分子遺傳學取向。分子遺傳學取向是發(fā)端于20世紀初而到20世紀末才應用于人格研究的一種新取向，它在研究方法和研究理念上都較數(shù)量遺傳學取向具有革命性突破，目前正以驚人的速度發(fā)展著。可以說，人格遺傳學研究進入到分子遺傳學時代（Johnson，Penke，& Spinath，2011）。不過，兩種研究取向在基本思路方面各有特色，在具體研究方面都取得了很多有價值的成果，積極推動了人格行為遺傳學研究的復興和發(fā)展。
2 數(shù)量遺傳學取向
人格的數(shù)量遺傳學（quantitative genetics）研究取向主張運用雙生子研究、收養(yǎng)研究等設計來估計群體中遺傳因素對人格表現(xiàn)型方差的貢獻率，旨在用數(shù)量化的手段從宏觀上估計某種人格變異在多大程度上是由遺傳效應引起的，并考察遺傳通過與環(huán)境交互作用或相關影響人格的方式以及這些效應發(fā)生的具體情境。
2.1 人格遺傳率
數(shù)量遺傳學衡量人格遺傳性大小的核心指標是遺傳率（heritability），即在某群體內觀測到的人格總變異中能被遺傳變異解釋的百分比，它既可以揭示遺傳是否影響某種人格特征又可以指明這種影響達到何種程度。人格遺傳率可以用公式h2=Vg/Vp（其中h2代表人格遺傳率，Vg代表遺傳導致的人格變異，V。代表觀測到的人格總變異）來表示，數(shù)值在0～1之間，越接近于0，說明變異越少源于遺傳；越接近于1，說明變異越多源于遺傳。需要指出的是，遺傳率估計具有如下三個特點：第一，它具有群體特異性，僅僅適用于解釋樣本或群體的人格差異，而不適用于描述個體人格的遺傳性；第二，它假定遺傳因子和環(huán)境因子之間不存在相關或交互作用；第三，它會因測量方法和計算方法不同而有細微差別（郭永玉，2005；Larsen & Buss，2009）。
2.2 數(shù)量遺傳學設計
為了把基因和環(huán)境對人格差異的貢獻分離開來，數(shù)量遺傳學家采用了家族研究、雙生子研究和收養(yǎng)研究等多種研究設計。家族研究是最早用于人格研究的行為遺傳學方法，但它不能將遺傳與共同環(huán)境的作用區(qū)分開來，因而不能得出準確的遺傳率；雙生子研究是現(xiàn)代人格行為遺傳學研究最常用的一種有效方法，它在一定程度上克服了家族研究的缺陷，但它的等環(huán)境假設和代表性也往往令人擔憂：收養(yǎng)研究作為一種強有力的自然實驗法，是“解開影響家族相似性的遺傳和環(huán)境源之結的最直接方法”，避免了雙生子研究中的等環(huán)境假設問題，提供了環(huán)境影響人格差異的最佳證據(jù)，但它也存在三個爭議，即代表性、生前環(huán)境影響和選擇性安置效應（Plomin et al.，2008）。
鑒于以上三種方法各有其長處和不足，在過去的20多年中，數(shù)量遺傳學家已經(jīng)開始利用家族研究、雙生子研究和收養(yǎng)研究的組合設計來研究人格。例如，研究分開撫養(yǎng)的同卵雙生子就把雙生子研究和收養(yǎng)研究各自的優(yōu)點進行了有效整合，并且分開撫養(yǎng)的同卵雙生子在某種人格特質上的相關系數(shù)可以直接解釋為遺傳率的一個指標（Larsen & Buss，2009）。另外，隨著離異和再婚現(xiàn)象增多而產(chǎn)生的繼親家庭研究，自然地綜合了家族研究與收養(yǎng)研究的優(yōu)勢，也是一種有趣和有效的組合研究設計。對多組比較的組合設計，甚至簡單的收養(yǎng)和雙生子研究，現(xiàn)代行為遺傳學通常采用模型擬合（model fitting）的方法進行統(tǒng)計分析，即建立一個反映各種遺傳和環(huán)境因素對某種人格特質貢獻大小的結構方程模型，并將其與觀測到的相關進行比較，從而估計出遺傳和環(huán)境的影響程度（郭永玉，2005）。
2.3 具體研究與發(fā)現(xiàn)
數(shù)量遺傳學取向的人格研究者利用上述設計主要對人格特質、人格障礙以及態(tài)度與偏好的遺傳性問題進行了考察。
2.3.1 人格特質
數(shù)量遺傳學關于人格特質的研究主要涉及人格的五大特征，即外傾性、宜人性、責任心、神經(jīng)質和經(jīng)驗開放性，其中研究最充分的要數(shù)外傾性和神經(jīng)質。多數(shù)數(shù)量遺傳學研究表明，“大五”人格模型中的所有因素都具有中等大小的遺傳率，并且此研究結果在不同年齡段、不同性別以及不同文化背景的樣本群體中具有普遍一致性（saudino，1997；Loehlin，McCrae，Costa，& John，1998）。例如，兩項以雙生子為被試的研究表明，神經(jīng)質和外傾性的遺傳率估計值分別為43%和52-54%（Wray，Birley，Sullivan，Visscher，& Martin，2007；Rettew，Rebollo-Mesa，Hudziak，Willemsen，& Boomsma，2008）。以往數(shù)量遺傳學對“大五”人格的研究通常都以正常人群為被試，最近許多研究開始關注異常人群“大五”人格的遺傳性問題。例如，Kendler，Myers和Reichborn-Kjennerud（2011）的研究表明，邊緣型人格障礙與“大五”人格中的神經(jīng)質維度存在顯著的遺傳正相關，而與宜人性和責任心維度存在顯著的遺傳負相關。Hare等人（2012）的研究表明，躁郁癥患者人群“大五”人格的遺傳率（23%～32%）某種程度上低于正常人群的研究結果（40%～60%）。我們固然可以推測是異常人格影響了“大五”人格遺傳率的變化，但要得出確切的因果結論還需依賴未來數(shù)量遺傳學和分子遺傳學更加細致的綜合研究。
除“大五”人格外，研究者還對活動水平（activity level）和“精神病”人格特質的個別差異進行了行為遺傳學分析?；顒铀绞菤赓|的一個組成元素，其個別差異出現(xiàn)于生命早期，并隨著時間推移在兒童身上表現(xiàn)出穩(wěn)定性。Spinath，Wolf，Angleitner，Borkenau和Riemann（2002）對300對雙生子的研究表明，活動水平存在40%的遺傳率?！熬癫 比烁裉刭|包括權術主義、鐵石心腸、沖動性不一致、無所畏懼、責備外化和壓力免疫等方面。Blonigen，Carlson，Krueger和Patrick（2003）對353名男性雙生子進行了研究，發(fā)現(xiàn)所有這些“精神病”人格特質都表現(xiàn)出中等或高等的遺傳率。
數(shù)量遺傳學研究發(fā)現(xiàn)，盡管不同研究設計所得出的具體數(shù)值會有所不同，但一般的人格特質都具有較高的遺傳率估計值（Krueger & Johnson，2008）。
2.3.2 人格障礙
數(shù)量遺傳學系統(tǒng)研究的人格障礙主要有精神分裂型人格障礙、強迫型人格障礙和邊緣型人格障礙。精神分裂型人格障礙具有輕微精神分裂樣癥狀，用個人訪談法和問卷法所做研究表明，它具有非常高的遺傳率（Kendler，Myers，Torgersen，Neale，& Reichbom-Kjennerud，2007）。強迫型人格障礙是一種神經(jīng)精神病狀態(tài)，以思想、情感、觀念以及行為的反復為典型癥狀，它所包含的五個因素即禁忌、污馳/清潔、疑慮、迷信/儀式和對稱/囤積的遺傳率位于24%和44%之間（Katerberg etal.，2010）。上述兩種人格障礙可能是精神機能障礙遺傳連續(xù)體的一部分，因為它們分別與精神分裂癥和強迫焦慮癥之間存在某種程度的遺傳重疊（Plomin et al.，2008）。邊緣型人格障礙是一種以心境反復無常、自我認同感紊亂、情緒沖動以及行為不穩(wěn)定等為主要表現(xiàn)的人格障礙，它很大程度上受遺傳基因影響。例如，對荷蘭、比利時和澳大利亞三個國家5000多名雙生子的數(shù)量遺傳學研究表明，加性遺傳效應（additive genetic effect）可以解釋42%的邊緣型人格障礙變異，而且這一結果具有跨性別和跨國別的一致性（Distel et al.，2008）。最近一項10年的雙生子縱向研究發(fā)現(xiàn)，邊緣型人格障礙特質在14～24歲的各個年齡段都具有中等的遺傳率，且遺傳率有隨年齡增長而輕微上升的趨勢，而這些特質的穩(wěn)定性和變化受遺傳因素高度影響，一定程度上也受非共享環(huán)境的影響（Bornovalova，Hicks，Iacono，& McGue，2009）。
2.3.3 態(tài)度與偏好
穩(wěn)定的態(tài)度和偏好通常被看作人格的一部分，并表現(xiàn)出廣泛的個體差異。數(shù)量遺傳學家對態(tài)度和偏好的遺傳性進行了饒有趣味的考察。綜觀多數(shù)研究可知，態(tài)度的核心特征傳統(tǒng)主義具有中等的遺傳率。例如，一項明尼蘇達的雙生子研究表明，傳統(tǒng)主義的遺傳率為63%；一項對654名收養(yǎng)和非收養(yǎng)兒童的縱向研究表明，遺傳對保守態(tài)度具有重要影響，并且顯著的遺傳影響早在12歲時就已產(chǎn)生（Larsen & Buss，2009）。然而，并不是所有態(tài)度和信仰都表現(xiàn)出中等水平的遺傳率，這要因所研究的態(tài)度類型而異。例如，一項對400對雙生子的研究表明，對上帝的信仰、對宗教事務的參與以及對種族一體化的態(tài)度的遺傳率為零（Larsen&Buss，2009）?；蛩坪跻灿绊懧殬I(yè)興趣或偏好。一項用修訂版的杰克遜職業(yè)興趣量表（JVIS）做的研究表明，34種職業(yè)興趣中有30種的遺傳率在37%和61%之間（schermer & Vernon，2008）。這表明，我們絞盡腦汁作出的職業(yè)選擇很大程度上受到我們從父母那里繼承的基因的影響。但值得我們注意的是，為什么有些態(tài)度和興趣具有較高的遺傳性，而有些態(tài)度和信仰的遺傳性不明顯甚至為零？或許未來的行為遺傳學研究能夠給出答案。
3 分子遺傳學取向
人格的分子遺傳學（molecular genetics）研究取向主張在DNA水平上用基因測定方法研究特定基因對人格表現(xiàn)型的影響效應，旨在超越傳統(tǒng)人格數(shù)量遺傳學研究僅停留在統(tǒng)計學層面考察遺傳率的局限，而從微觀層面直接鑒別對人格產(chǎn)生重要遺傳影響的具體基因或基因組合，以精確揭示人格特征（包括人格障礙）或人格差異的根本遺傳機制。
3.1 人格候選基因
已知人類基因具有數(shù)萬種之多，要想從中找出對人格起作用的特定基因是件困難的事情。況且，復雜的人格或行為特質并不簡單地遵循孟德爾的單基因遺傳定律，而是同時受作用幅度不完全相同而又相互協(xié)同和相互作用的多個基因的影響，這就又大大增加了確定這些基因的難度。因此，研究者不可能對所有基因都進行考察，更多的是考察候選基因與人格的關系。人格候選基因（candidate gene）是被假定與某一人格特質有關的基因，通常人們已了解其生物學功能和序列，它們可能是結構基因、調節(jié)基因或在生化代謝途徑中影響性狀表達的基因。研究者一般通過了解相關生理機制來確定人格的候選基因。例如，用于治療活動過度的藥物常含有多巴胺，因而像多巴胺受體、多巴胺啟動子和多巴胺轉運體這樣與多巴胺有關的基因便成為候選基因研究的目標。我們通常缺乏哪些基因是人格候選基因的強假設，因此試圖將那些與具有生理作用的DNA標記有關的基因與人格聯(lián)系起來的做法是很有道理的（張麗華，宋芳，鄒群，2006）。
3.2 研究策略
人格分子遺傳學研究者主要采用連鎖策略和關聯(lián)策略來尋找和鑒別對特定人格或行為特質有廣泛遺傳影響的具體基因。連鎖策略（linkagestrategy）采取從行為水平到基因水平的“自上而下”的研究思路，它以攜帶某種人格特質或障礙的家系為研究對象，對連續(xù)幾代人的DNA樣本進行分析，以確定是否有對該人格特征影響較大的特定基因存在。由于研究者并無假定的候選基因，這種策略對定位單基因遺傳特質的強效基因十分有效，但當牽涉若干個作用較小的基因時它便不再那么有效。然而，大多數(shù)復雜的人格或行為特質往往牽涉多個微效基因，于是另一種較新的關聯(lián)策略（association strategy）便成為最常用的確定人格基因的策略。關聯(lián)策略采取由基因到行為的“自下而上”的研究思路，通過考察擁有某種特定基因（或等位基因）的個體比沒有該基因的個體在某種特定人格特質上的得分是高還是低，來確定候選基因與人格或行為特質之間的關聯(lián)情況，即一種可能的因果關系。關聯(lián)策略比連鎖策略更容易找到只有微弱效應的特定基因，但系統(tǒng)性不夠強。
隨著人類基因組多態(tài)性研究以及SNP分型技術的發(fā)展，全基因組掃描（genome-wide scanning）逐漸成為一種標志性的分子遺傳學人格研究策略（Strobel & Brocke，2011）。它主要包括對人格表現(xiàn)型的全基因組連鎖分析和全基因組關聯(lián)分析，先將人格表現(xiàn)型的相關位點定位于染色體某個區(qū)域，然后再進行候選基因研究或連鎖不平衡分析，確定其具體基因位點。例如，一項用全基因組掃描做的研究表明，傷害回避與8p21染色體區(qū)域存在顯著相關（zohar et al.，2003）。
3.3 具體研究與發(fā)現(xiàn)
基因主要是通過大腦中的神經(jīng)遞質系統(tǒng)來影響人格的，因而參與調節(jié)神經(jīng)遞質系統(tǒng)的基因便成為主要的候選基因。在Cloninger等人的人格心理生物模型中，新穎性尋求（novelty-seeking）、傷害回避（harm-avoidance）和獎賞依賴（reward-dependence）三種氣質維度被假定分別與大腦調節(jié)不同類型刺激反應的三種神經(jīng)遞質系統(tǒng)即多巴胺（dopamine）系統(tǒng)、5-羥色胺（serotonin）系統(tǒng)和去甲。腎上腺素（noradrenaline）系統(tǒng)相聯(lián)系。此類理論假設促使人格分子遺傳學研究者們主要從這三種神經(jīng)遞質路徑考察了基因多態(tài)性與人格之間的關系。
3.3.1 多巴胺系統(tǒng)
多巴胺是腦部負責快樂和興奮的一種積極化學物質，它的缺乏會促使個體積極尋求有效物質或新異經(jīng)驗以增加多巴胺釋放。到目前為止，人格研究中最早且最多關注的DNA標記是位于第11號染色體短臂上的多巴胺D4受體基因（DRD4）。1996年，兩個獨立研究小組同時在《自然遺傳學》上報告了DRD4基因的3號外顯子中的48-bp VNTR多態(tài)性與新穎性尋求之間存在正相關，標志著人格分子遺傳學研究的初步登場（Ebstein & Israel，2009）。其中，Ebstein領導的小組運用三維人格問卷（TPQ）對124名猶太健康志愿者進行了測量，發(fā)現(xiàn)長重復段DRD4等位基因對新穎性尋求具有6%的解釋效應，而未發(fā)現(xiàn)它與另外三個TPQ指標（獎賞依賴、傷害回避和堅持性）有顯著關聯(lián)（Ebstein et al.，1996）；Beniamin領導的小組運用大五人格量表修訂版（NEO-PI-R）對315名美國成人和兄弟姐妹進行了預測測量，也發(fā)現(xiàn)擁有長重復段DRD4等位基因的個體比擁有短重復段DRD4等位基因的個體新穎性尋求水平顯著高，并且發(fā)現(xiàn)長重復段DRD4等位基因與NEO-PI-R量表的外傾性和責任心兩個維度顯著相關，而在其他三個維度即神經(jīng)質、開放性和宜人性上未見此結果（Benjamin et al.，1996）。對于這兩種研究的結果可能的解釋是，擁有長重復段DRD4等位基因的個體對多巴胺的相對缺乏反應敏感，需要尋求外界新異經(jīng)驗來增加多巴胺釋放，而擁有短重復段DRD4等位基因的個體傾向于對腦中已經(jīng)存在的多巴胺作出高度反應，無需尋求新異經(jīng)驗便可使多巴胺含量達到適當水平。
此后，一系列研究對DRD4基因與新穎性尋求這種人格特質之間的關聯(lián)進行了重復驗證，但結果并不完全一致。兩項分別以德國人和日本人為被試的研究證實DRD4基因與新穎性尋求特質之間的確存在顯著關聯(lián)（strobel，Wehr，Michel，&Brocke，1999；Tomitaka et al.，1999）；Burt等人對明尼蘇達137個雙生子家庭所做的研究發(fā)現(xiàn)，DRD4基因與新穎性尋求測量指標之間不存在任何關聯(lián)（Bun，McGue，Iacono，Comings，&MacMurray，2002）；Ekelund等人則得出了與1996年研究相反方向的結果，即在新穎性尋求水平較高的群體中，2次和5次重復等位基因而非7次重復等位基因的頻率更高（Ekelund，Lichtermann，Jarvelin，& Pelmnen，1999）。除此之外，有些研究還發(fā)現(xiàn)DRD4基因與其他人格候選基因存在聯(lián)合效應。一項關于1歲新生兒對新異事物反應的研究發(fā)現(xiàn)，DRD4基因中的48-bp VNTR與5-羥色胺轉運體基因（5-HTT）中的一種多態(tài)性存在聯(lián)合效應（Lakatos et al.，2003）。之所以會出現(xiàn)如此多樣的研究結果，可能與樣本大小、被試特點（年齡、性別和種族文化等）、測量工具、研究設計等因素有關。例如，分組方法不同所得研究結果就會有很大差異（Tsuchimine et al.，2009）。不管怎樣，這都有待于進一步研究證實。
除DRD4基因外，研究者還對多巴胺系統(tǒng)中的其他人格候選基因進行了考察，如多巴胺D2受體基因（DRD2）、多巴胺D3受體基因（DRD3）、多巴胺D5受體基因（DRD5）以及多巴胺轉運體基因（DATl）等。一項用多種人格測驗所做的研究表明，DRD2基因的-141C插入/缺失多態(tài)性與卡氏人格量表（KSP）測量的冷漠以及北歐大學人格量表（SSP）測量的自信缺乏之間存在關聯(lián)（JSnsson et al.，2003，），而利用氣質性格量表（TcI）對被試所做的一項研究表明，-141C插入/缺失多態(tài)性和DRD2/ANKK1基因的TaqlA多態(tài)性與人格特質之間可能并非存在直接強相關，而是在DRD2基因與ANKKl基因的交互作用條件下才對人格產(chǎn)生影響（Tsuchimine et al.，2012）。在一個由862名個體組成的樣本中發(fā)現(xiàn)DRD3基因與神經(jīng)質和行為抑制存在關聯(lián)，而當該樣本擴大到1465人時這種關聯(lián)未得到驗證（Henderson et al.，2000）。有研究表明，DRD5基因可能與人格的持續(xù)性發(fā)展有關（Vanyukov，Moss，Kaplan，Kirillova，&Tarter，2000）。由于發(fā)現(xiàn)DAT1基因與具有某些新穎性尋求特征的注意缺陷多動癥（ADHD）存在關聯(lián)（Jorm et al.，2001，），有人用極端分數(shù)個體為被試考察了DATl基因與新穎性尋求之間的關聯(lián)，結果表明這種效應只在女性被試身上有所顯現(xiàn)（van Gestel et al.，2002）。
3.3.2 5-羥色胺系統(tǒng)
5-羥色胺作為一種生物胺，對于人類的攻擊性、抑郁、焦慮、沖動、幸福感等情緒情感具有重要調控作用。此系統(tǒng)中最經(jīng)常被研究的人格候選基因是5-羥色胺轉運體基因（5-HTT），該基因越長釋放和回收5-羥色胺的效率越高，已有許多研究考察了它與傷害回避等焦慮類人格特質之間的關聯(lián)。5-HTT基因具有兩種多態(tài)性：5-HTT基因連鎖的多態(tài)性區(qū)域（5-HTTLPR）和5-HTT基因2號內含子中的VNTR多態(tài)性，其中人格研究關注最多的是5-HTTLPR。
1996年的一項經(jīng)典研究發(fā)現(xiàn)，短5-HTTLPR等位基因攜帶者較長5-HTTLPR等位基因攜帶者在神經(jīng)質和傷害回避維度上的表現(xiàn)水平更高（Lesch et al.，1996）。功能性磁共振成像表明，攜帶一個或兩個短5-HTTLPR等位基因復本的個體在對恐怖刺激的反應中表現(xiàn)出更強的杏仁核神經(jīng)元活動（Harid et al.，2002）。這種由遺傳導致的杏仁核對情緒刺激的興奮性差異支持了該結論。不過，也有一些其他研究并未發(fā)現(xiàn)此種關聯(lián)（Flory et al.，1999；Tsai，Hong，& Cheng，2002）。還有一些研究得出了相反結果。例如，使用極端得分個體做的一項研究發(fā)現(xiàn)，短5-HTTLPR等位基因在低傷害回避群體中比在高傷害回避群體中出現(xiàn)的頻率更高（van Gestel et al.，2002）。2004年的一份元分析指出。這種可重復性的缺乏很大程度上是由于樣本量過小以及所使用的量表不同而導致（Sen，Burmeister，& Ghosh，2004）。分析者發(fā)現(xiàn)，運用大五人格量表測量的神經(jīng)質與5-HTTLPR有顯著關聯(lián)，而運用氣質性格量表測量的傷害回避與5-HTTLPR不存在任何顯著關聯(lián)。2008年的另一份元分析也得出了類似結論（Munaf6 et al.，2008）。然而，使用NEO-PI-R量表對4000多名被試進行的一項大型研究發(fā)現(xiàn)，5-HTTLPR與神經(jīng)質或其各維度（焦慮，抑郁，憤怒，敵意，自我意識，沖動。易受傷害性）之間不存在任何關聯(lián)（Terracciano etal.，2009）。近年來，有研究者發(fā)現(xiàn)，與其雜合子同伴或短等位基因的純合子同伴相比，具有長5-HTLPR等位基因的純合子個體通常更關注積極情感畫面，而選擇性地回避一同呈現(xiàn)的消極情感畫面（Fox，Ridgewell，& Ashwin，2009）。這表明他們通常更加樂觀。使用信息加工眼動跟蹤評估法進行的另一項研究發(fā)現(xiàn)，短5-HTLPR等位基因攜帶者在視覺上更加偏愛積極場景而回避消極場景，長5-HTLPR等位基因的純合子個體更加無偏地看待情緒場景（Beevers，Ellis，Wells，& McGeary，2009）。這表明，短5-HTLPR等位基因攜帶者可能比長等位基因純合子個體對環(huán)境中的情緒信息更加敏感。對于5-HTLPR與人格特質之間關系的這些看似不一致的結論，還有待進一步研究確證。此外，一項最新研究顯示，5-HTLPR與Val66Met兩種多態(tài)性對傷害回避存在顯著交互作用（Ariaset al.，2012）。
除5-HTT基因外，研究者還對5-羥色胺系統(tǒng)中的另外兩個人格候選基因5-羥色胺2A受體基因（5-HT2A）和5-羥色胺2C受體基因（5-HT2C）進行了考察。有研究者在雙極性精神障礙患者和健康控制組群體中檢驗了5-HT2A的1號外顯子中的一種單核苷酸多態(tài)性與傷害回避維度之間的關聯(lián)，但是沒有發(fā)現(xiàn)任何關聯(lián)存在（Blairy et al.，2000）。還有研究者以健康日本人為樣本對5-HT2A的5種單核苷酸多態(tài)性進行了考察，沒有發(fā)現(xiàn)它們與氣質性格量表的任何維度存在關聯(lián)（Kusumi et al.，2002）。就5-HT2C與人格的關系而言，研究者發(fā)現(xiàn)5-HT2C中的一個點突變與三維人格問卷的獎賞依賴維度和堅持性維度存在關聯(lián)，并且DRD4與5-HT2C對獎賞依賴存在顯著交互效應（Ebstein et al.，1997）。然而，后來的一項重復性研究發(fā)現(xiàn)，5-HT2C對獎賞依賴不存在主效應，但DRD4與5-HT2C對獎賞依賴確實存在顯著交互效應（Kühn et al.，1999）。
3.3.3 去甲腎上腺素系統(tǒng)
在人格的分子遺傳學研究中，人們對去甲腎上腺素系統(tǒng)的關注遠不及對多巴胺系統(tǒng)和5-羥色胺系統(tǒng)的關注多，但也取得了一些研究成果。有研究以健康被試為樣本，考察了去甲腎上腺素轉運體（NET）的一種外顯子限制性片段長度多態(tài)性（RFLP）與氣質性格量表中各維度之間的關系，但沒有發(fā)現(xiàn)任何關聯(lián)存在（Samochowiec et al.，2001）。不過，另一項以朝鮮人為被試的研究表明，去甲腎上腺素轉運體的T-182C基因多態(tài)性與氣質性格量表的獎賞依賴維度存在顯著關聯(lián)（Ham，Choi，Lee，Kang，& Lee，2005）。有研究表明，在中國人被試中，αla腎上腺素受體基因（ADRAlA）和0c2a腎上腺素受體基因（ADRA2A）的多態(tài)性與三維人格問卷各維度之間不存在任何關聯(lián)（Tsai，Wang，& Hong，2001）。而之前的另一項研究發(fā)現(xiàn)，ADRA2A的一種常見單核苷酸多態(tài)性與易怒性、敵對性和沖動性諸測量值之間的確存在某些關聯(lián)（comings et al.，2000）。關于去甲腎上腺素系統(tǒng)的諸候選基因與人格之間關系的研究，有待進一步加強。
4 總結與展望
行為遺傳學通過數(shù)量遺傳學和分子遺傳學兩條取徑對人格遺傳性問題進行了不同層次的詳細探索，取得了較為豐富的研究成果，推進了我們對人格遺傳程度和遺傳機制的深刻認識，也有利于促進人格研究的科學化。人格行為遺傳學研究的兩類取向各具優(yōu)勢和不足。數(shù)量遺傳學取向借助生態(tài)研究設計從宏觀上估計遺傳變異對人格差異的解釋程度，資料獲取經(jīng)濟簡單、技術要求低，并且結果解釋相對容易，但它無法確切地告訴我們究竟哪些基因或多態(tài)性導致了人格差異以及具體作用過程如何（Parens，2004），對研究設計和被試取樣的依賴性較強，況且面對遺傳與環(huán)境實際存在相關或交互作用的不爭事實，遺傳率的解釋意義往往遭到質疑（Lerner，2011）。分子遺傳學取向擺脫了數(shù)量遺傳學取向存在的諸多不足，可以從DAN水平精確細微地探知造成人格障礙或差異的特定基因及其作用機制，但研究程序繁瑣復雜，對新興生物技術要求較高，在人格候選基因的選擇上帶有推測性，迄今為止尚未產(chǎn)生符合最初預期的可重復的實質性人格研究成果（McClellan & King，2010）。除此之外，兩類研究取向還存在諸多共同的問題：一是受測量手段限制，對被試自陳報告依賴性高，往往會造成某些人格特質在防衛(wèi)或偽裝心理作用下被隱藏；二是由于研究設計和技術、被試取樣、人格和基因自身復雜性以及環(huán)境與基因的交互作用等原因，研究結果的可重復性不高（Kim & Kim，2011）；三是受過去百余年消極心理學研究傳統(tǒng)的影響，所研究的對象主要是精神分裂癥、抑郁癥、多動癥等病理人群（張文新，王美萍，曹叢，2012），缺乏對健康人群積極人格品質的遺傳研究；四是研究成果的現(xiàn)實利用率低，未能把研究所得成果及時有效地轉化為現(xiàn)實效益。
鑒于人格行為遺傳學研究所存在的諸多問題，未來研究應特別注意以下五個方面：
（1）強調兩種研究取向的有機結合，在數(shù)量遺傳設計中加入對特定基因型的直接測量。這兩種研究取向各有優(yōu)缺，可以相互彌補，況且分子遺傳學的許多工作需用傳統(tǒng)數(shù)量遺傳學設計綜合考慮環(huán)境與遺傳因素來完成。未來研究可以在數(shù)量遺傳設計中加入對特定基因型的直接測量，例如，可以先用數(shù)量遺傳學方法確定某種人格特征是否具有遺傳性以及遺傳到什么程度，然后再用分子遺傳學方法從根本上細微探究影響人格的具體基因及其作用方式。
（2）注重多學科和多范式的有效整合。人格的行為遺傳學研究是一項綜合性很高的困難工作，涉及遺傳學、心理學、生物學、神經(jīng)科學、醫(yī)學和社會學等多門學科，因此需要在更廣泛的視野下進行多學科的整合研究。人格的遺傳機制相當復雜，靠單一研究工具（如自陳問卷）或研究范式很難獲得理想結果，今后應在傳統(tǒng)研究范式的基礎上綜合采用腦成像、誘發(fā)電位、前脈沖抑制和計算機博弈模型等一些新的研究范式，從多個角度綜合考察和相互印證人格與基因的關系，從而彌補由自陳報告帶來的弊端，同時克服可重復性低的問題。
（3）擴大對健康人群積極人格品質的研究。未來人格行為遺傳學研究不僅要研究病理人群的消極人格品質，而且更要研究正常人群甚至超常人群的積極人格品質，探究它們的遺傳性及分子作用機制，為積極人格品質的培養(yǎng)提供遺傳學依據(jù)。
篇9
1精準醫(yī)學現(xiàn)狀
2015年1月20日，美國總統(tǒng)奧巴馬在國情咨文演講提出“精準醫(yī)學計劃”，并于當月30日宣布啟動該計劃。我國政府也啟動了相關的規(guī)劃部署，如：科技部組織成立了國家精準醫(yī)療戰(zhàn)略專家委員會，決定在2030年之前投資600億元人民幣用于此項研究；國家衛(wèi)計委和科技部又組織召開了精準醫(yī)學專家研討會，研討精準醫(yī)學研究計劃的實施原則、目標及重點內容。目前，精準醫(yī)學的實施和應用主要集中在惡性腫瘤領域，且已取得了突破性進展，尤其在肺癌、乳腺癌等方面，呈現(xiàn)出良好的發(fā)展勢頭。但精準醫(yī)學的癌癥研究也有很多阻力，如難以解釋的耐藥性、腫瘤組織的時空異質性、療效評估體系的不完善以及腫瘤復發(fā)因素的復雜性等[4]，在其他領域的應用更有待于進一步探索。調查顯示，目前國內臨床醫(yī)生對精準醫(yī)學理念普遍缺乏深刻了解[4]，醫(yī)學教育中加強精準醫(yī)學理念的傳播成為時代提出的新要求?；诂F(xiàn)行醫(yī)學本科及研究生教學體系中尚未涉及精準醫(yī)學的專門課程，理論教學中，授課老師應結合本專業(yè)課程，積極傳播精準醫(yī)學理念；臨床實踐教學中，適時實施個體化診療方案，促進精準診療技術的推廣和應用。
2醫(yī)學教育措施
2.1改革教育格局，優(yōu)化教育體系
在傳統(tǒng)醫(yī)療體系中，對疾病的診療過程主要依靠臨床癥狀、體格檢查、影像學及相關實驗室檢查等內容，由此導致我國臨床醫(yī)學教學體系側重于解剖、生理、生化、病理及藥理等基礎醫(yī)學與內科、外科、婦產(chǎn)科及兒科等臨床醫(yī)學的培養(yǎng)。精準醫(yī)學本質是應用現(xiàn)代遺傳技術、分子影像技術、生物信息技術結合患者生活環(huán)境和臨床大數(shù)據(jù)實現(xiàn)精準的診斷與治療，制定具有個性化的疾病預防和治療方案。因此，精準醫(yī)療體系在傳統(tǒng)醫(yī)療的基礎上還涉及如何采用測序、熒光定量PCR、熒光原位雜交（FISH）等技術分析疾病發(fā)生的分子生物學本質；如何根據(jù)疾病的分子分型針對性地選擇靶向藥物；如何利用多維數(shù)據(jù)去揭示疾病的病理生理狀態(tài)。顯然，傳統(tǒng)的教育體系已不適應精準醫(yī)學的發(fā)展需求。在精準醫(yī)學體系下，醫(yī)學生培養(yǎng)內容除了涉及基礎醫(yī)學與臨床醫(yī)學外，還應加強對化學、生物學、遺傳學、信息學、分子生物學及計算機技術等交叉領域的培養(yǎng)，建立適合精準醫(yī)學人才培養(yǎng)的教育體系。
2.2加強學科交叉，培養(yǎng)團隊精神
目前占主導地位的醫(yī)學模式是循證醫(yī)學，循證醫(yī)學是遵循科學證據(jù)的臨床醫(yī)學。精準醫(yī)學依然是遵循科學證據(jù)的臨床醫(yī)學，而且其對科學證據(jù)的要求更全面、更深入，因此，可以說精準醫(yī)學是循證醫(yī)學的升華。但精準醫(yī)學關注的不再是疾病本身，而是患者本人，其核心理念是“個體化”，即通過對患者進行全面、深入的分析和綜合判斷，盡可能認識和把握疾病的分子生物學本質，定制出針對患者個體的一套診療方案[5]?；诩膊〉膹碗s性和各個學科的專業(yè)局限性，單獨一個學科很難全面、深入地認識和把握疾病復雜的病理現(xiàn)象，這就要求不同學科之間加強合作，建立多學科聯(lián)合診療模式。未來醫(yī)學將更加重視“環(huán)境—社會—心理—工程—生物”醫(yī)學模式，因此，精準醫(yī)學的突破性進展不單單依靠醫(yī)學內部多學科的交叉，亦有賴于醫(yī)學與生物學、工學等學科的結合。基于這種背景下，我們的醫(yī)學教育必須讓每位醫(yī)學生、醫(yī)務人員認識到精準醫(yī)學是一個多學科交融的新興醫(yī)學發(fā)展領域，提倡團隊作戰(zhàn)精神，培養(yǎng)與其他學科的合作意識，這樣才能有效打破技術壁壘，融合多元數(shù)據(jù)，達到資源共享的目的。
2.3加強科研意識和創(chuàng)新思維培養(yǎng)
精準醫(yī)學的研究內容主要有：①疾病防控體系研發(fā)：積極開發(fā)前瞻性的、探索性的疾病預防體系，建立個體化疾病預防模式，以期達到治病于未病、防病于未然的目標。②分子診斷體系的完善：分子診斷是精準醫(yī)學的重要基石，其研究內容涉及基因組、表觀遺傳組、轉錄組、蛋白質組和代謝組等多個層面，研究目標旨在發(fā)現(xiàn)在臨床診療過程能發(fā)揮指導和參考作用的生物標志物，如：一些與疾病關聯(lián)性、特異性強的標志物，可以用于疾病的篩查、早期診斷及復發(fā)監(jiān)控；一些與藥物療效密相關的標志物，可以作為指導個體化用藥的參考和依據(jù)；一些反映疾病預后的標志物，可用于疾病預后和轉歸的預測。③分子影像學技術研究：包括研發(fā)分子標志物為指導的MRI、CT、超聲等多模態(tài)圖像融合技術，以實現(xiàn)微創(chuàng)或無創(chuàng)的精準診斷。④臨床精準醫(yī)療研究：精準醫(yī)療的核心即治療方案的“個體化”，以患者分子診斷結果、個人全面信息、影像學以及大數(shù)據(jù)的分析結果為依據(jù)，選擇個體化的治療方案，通過開展回顧性及前瞻性的臨床研究，全面評估精準治療方案的療效、優(yōu)勢和不足，作為開展精準治療的循證醫(yī)學依據(jù)[6]。精準醫(yī)學的發(fā)展離不開人類基因組測序技術的革新，生物信息學及大數(shù)據(jù)分析技術的進步；亦有賴于生物芯片技術、蛋白質組學技術、代謝組學技術、分子影像、微創(chuàng)等生物醫(yī)療技術的發(fā)展。因此，對我國醫(yī)療技術的創(chuàng)新提出了更高的要求。因此，醫(yī)學教育中除了讓廣大醫(yī)學生及醫(yī)務工作者意識到精準醫(yī)學的戰(zhàn)略地位外，更要讓他們充分意識到精準醫(yī)學目前正處于發(fā)展階段，整個精準診療體系的各個環(huán)節(jié)尚有待于進一步發(fā)展和完善，充分調動廣大醫(yī)學生及臨床醫(yī)務工作者的創(chuàng)新意識和研究熱情，積極營造濃厚的科研氛圍。同時各大醫(yī)學院校、醫(yī)療機構出臺相關支持政策，并加大精準醫(yī)學研究平臺建設，為精準醫(yī)學的發(fā)展提供可靠的支撐。
3結語
精準醫(yī)學將改變人們對疾病的認知水平，并使疾病的分類、診斷、治療及后續(xù)健康管理等各個環(huán)節(jié)的指南和規(guī)范發(fā)生革命性的變化，這對我國醫(yī)學人才的培養(yǎng)和梯隊建設，科研環(huán)境的支撐都提出了新要求。醫(yī)學教育應順應時代的發(fā)展需求，加強精準醫(yī)學理念傳輸，優(yōu)化醫(yī)學教育體系，加強學科交叉培養(yǎng)，灌輸團隊精神，激發(fā)科研和創(chuàng)新意識，深化精準醫(yī)學人才的培育，以期促進我國精準醫(yī)學的健康發(fā)展。
參考文獻
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篇10
關鍵詞：小規(guī)模在線課程；線上線下；混合式教學；遺傳學
隨著互聯(lián)網(wǎng)技術的飛速發(fā)展，教學形式也在發(fā)生變化。2011年，斯坦福大學的兩位教授SebastienThrun和Pe‐terNorvig開設了“人工智能導論”在線課程，全球有16萬名學生參與學習，掀起了在線學習浪潮[1]。在傳統(tǒng)教學中，教師根據(jù)學生的先修課程分析學情，制訂一個適合大多數(shù)學生的教學計劃。而在在線課程中，教師通過在線平臺分析每一個學生的學習情況，有針對性地實施教學，實現(xiàn)個性化教學，這樣更能適應時展的需求。在線課程的形式包括大規(guī)模在線課程與小規(guī)模在線課程。
1大規(guī)模在線課程
MOOC，即大規(guī)模在線課程。2013年以來，中國各大高校先后建立了學堂在線、中國大學MOOC、優(yōu)課聯(lián)盟、人衛(wèi)慕課等平臺，提供免費的優(yōu)質共享資源，開啟了全民在線學習的新時代[2]。與傳統(tǒng)教學模式相比，MOOC擁有以下優(yōu)勢：①MOOC是免費資源，所有對課程感興趣的學生注冊后均可學習；②知識碎片化，MOOC將復雜的理論知識分解為多個10分鐘左右的短視頻，學生不懂的地方可以反復回放；③設置了在線測試、答疑和討論環(huán)節(jié)，豐富了課堂形式，激發(fā)了學生的學習興趣，提高了學生自主學習的意識。然而，MOOC也存在明顯的不足，首要問題是師生缺乏面對面交流，學生之間也缺乏分組討論和協(xié)作。其次是課程通過率低，學生拖延癥比較明顯，中途放棄學習的學生比較多。另外，學生通過MOOC學習獲取的學分很難得到工作單位的認同，接受在線教育的學生就業(yè)率遠遠低于接受傳統(tǒng)授課模式的學生[3]。
2小規(guī)模在線課程
2013年，加州大學伯克利分校的ArmandoFox教授推出了小規(guī)模在線課程，即SPOC（SmallPrivateOnlineCourse）?！皊mall”指規(guī)模小，通常面向高校某門課程的學生開放，學生人數(shù)為幾十到幾百人；“private”指準入條件限制，只有該門課程學生才能學習。該課程要求在線學習者在規(guī)定時間內完成相應的視頻學習、在線討論、在線測試，合格后獲得證書，一般情況下不允許學生中途放棄課程[4]。根據(jù)清華大學和加州大學伯克利分校的實踐經(jīng)驗來看，SPOC具有以下優(yōu)勢：①針對性更強，更適合大學課程的專業(yè)教學；②依托在線教學平臺，通過自動評分系統(tǒng)給予學生快速反饋；③允許多次提交作業(yè)，促進學生多次反復練習，強化知識。從結果看來，SPOC教學模式可以引導學生深入討論，培養(yǎng)學生解決問題、表達觀點的能力[5]。
3SPOC混合教學的課程安排
教師需要對教學內容和學生學情進行分析，將知識點簡單易學、視頻資源豐富的章節(jié)作為線上教學內容，而知識點生僻的章節(jié)則以線下教學為主。課程的設計包括線上課程、線下課程和課程考核體系這三個部分[6]。下面以“遺傳學”教學為例展示課程設計：
3.1線上課程設計
對于學生比較熟悉的知識點，比如減數(shù)分裂、數(shù)量性狀遺傳、線粒體遺傳、孟德爾定律和連鎖交換等，采用線上教學以激發(fā)學生的學習興趣。將章節(jié)的重點分解成10分鐘左右的小視頻上傳到網(wǎng)絡平臺。學生學完線上課程后，再進行線下討論或者習題測試，以鞏固和完善知識。此外，線上課程需要建立實時互動的答疑和討論平臺，這個平臺可以是超星、QQ或者微信。教師通常需要預先建立一個班級群，學生在群里可以公開提問，也可以單獨向教師提問。在開課之前，教師要上傳教學大綱、教學計劃和課程視頻資源到網(wǎng)絡學習平臺。課程視頻資源有三種來源，分別是引入精品課程、融合精品課程和自建錄播課程[6]。錄播課程是首選，因為這種形式更符合學情。同時，教師可以選擇部分精品課程作為課程的拓展和補充。
3.2線下課程設計
目前，在線課程開展不成功的原因之一是理論教學比較枯燥，課程太難容易使學生產(chǎn)生厭學情緒，這部分章節(jié)的教學宜采用線下模式[7]。以“表觀遺傳”這一章節(jié)為例，其中包含了印記基因、基因組印記、甲基化、乙?；?、組蛋白的構象變化等基本知識點。根據(jù)往年的教學經(jīng)驗來看，學生對這部分知識基本處于空白狀態(tài)。因此，采用線下講授為主、線上預習和測試為輔的模式更為適宜。線下課程設計主要包括重難點講解、課堂展示和分組討論。
3.3課程考核體系設計
課程考核是混合教學模式的重要環(huán)節(jié)，分為線上考核和線下考核。線上考核包括線上課程學習、章節(jié)測試、課堂討論等部分；線下考核主要包括考勤、實驗報告、測試、作業(yè)和期末考試。教師可以設置每一部分成績的權重，通常情況下，線上學習成績占總成績的比重在40%～50%[8]。
4討論
